in vivoT細胞エンゲージャーの評価：BRGSF-HISマウスがどのように役立つか

免疫腫瘍学は、腫瘍が成長を続け、転移するために患者の免疫系から逃れることができるという、数十年にわたる知見に基づいています。免疫療法は、がん細胞が免疫細胞を「だます」ことを防ぎ、免疫細胞が反撃できるようにするために開発されました。免疫療法の一つのアプローチとして、免疫チェックポイント（ICP）を標的とする（ICP遮断とも呼ばれる）方法があり、これにより腫瘍細胞が免疫系を欺くのを防ぎ、最終的に免疫系が腫瘍細胞を排除できるようにします。‍

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T細胞エンゲージャー：適切な細胞を適切な場所に誘導する

もう一つのアプローチは、単一の化合物でT細胞の共受容体CD3と腫瘍特異的抗原を標的とすることで、免疫細胞を物理的に腫瘍へと誘導するものである。このような化合物はT細胞エンゲージャー（TCE）と呼ばれ、T細胞を腫瘍に動員するだけでなく、T細胞のエフェクター機構を強化するためにも用いられる。 興味深いことに、T細胞の共刺激受容体であるCD28を併せて標的とすることで、T細胞の活性化が促進され、ひいてはTCEの効率が向上する^{ようだ¹。}CD3およびCD28の広範な発現プロファイル、ならびにそれらを標的とすることによるリスクを考慮すると、TCEの有効性だけでなく毒性を評価する上でも、生理学的に妥当なモデルが極めて重要となる。 我々は以前、抗腫瘍効果の評価において、CD3および ／またはCD28を遺伝子操作によりヒト化させたマウスモデルの有用性を示してきた。これらのモデルは安全性および毒性の評価には最適とは言えない場合もあるが、そのような用途に向けた興味深い代替手段として、再構成されたBRGSF-HISマウスモデルが存在する。‍

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BRGSF-HISモデルにおけるT細胞エンゲージャーの評価

BRGSF-HISマウスは、前臨床モデルとして高い汎用性を発揮する特定の特徴を備えています。その一例として、機能的な骨髄系およびリンパ系コンパートメント、広い治療窓、AMLを含むがん細胞の確実な生着、GvHDの発生がないことなどが挙げられます。

安全性評価の文脈において、このモデルにCRSを誘導する抗CD28化合物（図1A）^²を投与したところ、サイトカインの分泌が増加した（図1B）。

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同様に、モノクローナル抗CD3抗体OKT3を投与されたBRGSF-HISマウス（図2A）では、血液および脾臓におけるT細胞の減少（図示せず）、体重の減少（図2B）、およびサイトカイン分泌の有意な増加（図2C）を特徴とする誘導性サイトカイン放出症候群が発現した。³BRGSF-HISマウスにおけるOKT3誘発性CRSは、骨髄系細胞によって増強されるが、抗IL-6R遮断抗体であるトシリズマブによって軽減される（図2C）。

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BRGSF-HISマウスのT細胞エンゲージャーに対する反応を検証するため、FDA承認済みのTCEであるブリナツモマブを投与した（図3A）。この治療により、用量依存的にサイトカインの放出（図3B）および体温の低下（図3C）も誘導された。

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このように、再構成されたBRGSF-HISモデルは、TCEを含むさまざまな化合物の安全性および毒性評価に利用することができる。BRGSF-HISおよび遺伝子改変ヒト化マウスモデルは、有効性に加え、T細胞エンゲージャーによるCRSの評価においても相互に補完的な役割を果たす。

なお、遺伝子改変によりヒト化されたCD3およびCD28マウスモデル、ならびにBRGSF-HISモデルは、免疫腫瘍学、代謝、心血管疾患、神経科学など、複数の研究分野における前臨床モデルを設計・提供するgenOwayから入手可能です。

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参考文献：

1. Zhou S、Liu M、Ren F、Meng X、Yu J. がん治療における二重特異性T細胞エンゲージャーの現状。Biomark Res.2021年5月26日;9(1):38.
2. Ye C、Yang H、Cheng M、Shultz LD、Greiner DL、Brehm MA、Keck JG. 治療関連サイトカイン放出症候群を判定するための、迅速かつ高感度で再現性の高いin vivo マウスモデル。FASEB J. 2020年9月;34(9):12963-12975.
3. https://www.genoway.com/service/em/brgsf-his-aacr-2022-poster.htm