免疫療法の新たなアプローチ：二重特異性アゴニスト

抗PD-1-GITR-L二重特異性アゴニストは、GITRのクラスタリングを介したT細胞の活性化を誘導し、がん免疫療法に役立つ

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Chan S ほか.Nature Cancer2022年3月

過去20年間、免疫チェックポイント阻害療法によって腫瘍学は革命的な変化を遂げましたが、一部の適応症ではその有効性にばらつきが見られます。免疫療法におけるもう一つのアプローチは、免疫チェックポイントを阻害するのではなく、共刺激受容体のアゴニストを用いてT細胞の活性化を促進することです。 このアプローチにおける有力な標的の一つが、グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体関連タンパク質（GITR）である。GITRアゴニストを用いた前臨床研究では有望な結果が示されたものの、初期段階の臨床試験では、これらの化合物による効果は限定的なものに留まった。¹この限界は、T細胞活性化の重要な媒介因子であると考えられている受容体のクラスタリングを誘導する能力が、これらの化合物に不足しているためであると推測されている。²

新規の二重特異性アゴニスト

2022年3月に『Nature Cancer』誌に掲載された最近の^{研究³では}、抗PD-1抗体とアゴニストであるGITR-Lを結合させた二重特異性アゴニストを開発・試験するという、新たなアプローチが試みられた。これにより、PD-1を標的とするGITR-Lが生成される。この設計により、^{PD-1陽性かつGITR陽性の二重陽性T細胞を}特異的かつ効率的に標的とすることが可能になるはずである。

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効率的な抗腫瘍効果

著者らはまず、GITRのクラスタリングが最適なシグナル伝達に不可欠であることを確認するin vitro試験を実施した。続いて、同系マウスモデルにおいてマウス由来の代替抗体を試験したところ、CT26およびEMT6腫瘍の両方の増殖を効率的に抑制した。このマウス由来の代替抗体による治療により、血液および腫瘍内における活性化^{CD4+およびCD8+}T細胞、記憶T細胞、^{増殖中のCD4+およびCD8+}T細胞が増加した一方で、腫瘍微小環境内の_{Tregおよび}疲弊^{したCD8+ T細胞は}減少した。 キメラ化合物（anti-muPD-1-huGITR-Lおよびanti-huPD-1-muGITR-L）を、野生型（WT）およびヒトGITRおよびPD-1のホモ接合体である単一ノックイン遺伝子改変マウスモデルで試験したところ、効率的な抗腫瘍活性にはPD-1とGITRの同時結合が必要であることが示された。 この二重特異性アゴニストの作用機序は、^{CD4+ではなくCD8+} T細胞に依存するものであることがさらに明らかにされ、GITR-Lと抗PD-1の併用療法の作用機序とは異なることが示された。最後に、非ヒト霊長類における薬力学試験により、この化合物の当該種における有効性が実証され、臨床応用への高い転用可能性が示唆された。

免疫療法に対する別のアプローチ

これらのデータは、GITR-LをPD1+細胞へと誘導するために特別に開発された新規の二重特異性アゴニストが、FcγRに依存しないメカニズムを通じてGITRのクラスタリングを誘導し、したがって真のT細胞アゴニストであることを示している。 さらに、この薬剤は、単剤療法や併用療法と比較して、より高い有効性を示すことが明らかになっている。このがん治療における新たなアプローチは、リンパ球浸潤が乏しい特定の適応症、すなわち「コールド・トゥーマー」において、他の免疫療法と併用して活用できる可能性がある。

なお、本研究で使用したヒトGITRおよびPD-1ノックインマウス モデルは、genOway社によって設計・作製されたものであるによって設計・作製されたものであり、同社は免疫腫瘍学、代謝、心血管疾患、神経科学など、多岐にわたる研究分野において、数多くの生理学的に妥当な前臨床モデルを設計・提供している。

参考文献：

1. Choi Y、Shi Y、Haymaker CL、Naing A、Ciliberto G、Hajjar J. がん免疫療法におけるT細胞アゴニスト。 J Immunother Cancer.2020年10月;8(2):e000966.
2. Garber K. 免疫アゴニスト抗体が重大な試練に直面。Nat Rev Drug Discov.2020年1月;19(1):3-5.
3. Chan S、Belmar N、Ho S、Rogers B、Stickler M、Graham M、Lee E、Tran N、Zhang D、Gupta P、Sho M、MacDonough T、Woolley A、Kim H、Zhang H、Liu W、Zheng P、Dezso Z、Halliwill K、Ceccarelli M、Rhodes S、Thakur A、Forsyth CM、Xiong M、 Tan SS、Iyer R、Lake M、Digiammarino E、Zhou L、Bigelow L、Longenecker K、Judge RA、Liu C、Trumble M、Remis JP、Fox M、Cairns B、Akamatsu Y、Hollenbaugh D、Harding F、Alvarez HM。 抗PD-1-GITR-L二重特異性アゴニストは、がん免疫療法においてGITRクラスタリングを介したT細胞活性化を誘導する。Nat Cancer.2022年3月;3(3):337-354.