強力な抗VISTA抗体KVA12123 ― 新たな免疫チェックポイント阻害剤であり、免疫原性の低い腫瘍に対する有望な治療法

S Iadonato ら、『Front Immunol.』 2023年12月

免疫チェックポイント（PD-1/PD-L1軸に特異的な化合物など）を介して腫瘍浸潤T細胞を標的とする治療用抗体は、免疫腫瘍学において非常に有効であることが実証されている。 PD-1やCTLA-4に加え、VISTAも注目すべき標的である。これは、免疫抑制的な腫瘍微小環境（TME）に浸潤した免疫細胞によって発現される、T細胞応答のチェックポイント阻害因子でもあるためである。

ある新しい研究では、genOway社のhVISTA前臨床マウスモデルを用いて、マウスVISTAに対する交差反応性を示さない新規抗VISTA抗体の選定について報告されている。hVISTAマウスを用いて、化合物の薬物動態（PK）プロファイルおよび腫瘍増殖抑制（TGI）誘導能を評価し、さらなる前臨床研究に向けた最適な候補物質を選定した。

半減期の延長に基づく最適な抗VISTA抗体候補の選定（PK試験）

hVISTAマウスへの腹腔内投与後のクリアランスおよび半減期に基づき、さまざまな抗VISTA候補抗体が選定された。他の候補と比較して最も長い血清半減期を示したことから、主要候補（KVA12.1）が特定された（図1）。 KVA12.1は、VSTB174（ヤンセン・セラピューティクス社が以前にヒト臨床試験で使用した抗体）に比べて7倍長い半減期を示した。

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hVISTAマウスに異なる用量のKVA12.1を投与した結果、非線形の薬物動態が明らかになり、低濃度では標的媒介型薬物動態（TMDD）によるKVA12.1の著しいクリアランスが生じ、高用量では標的飽和が起こることが示唆された。その後、KVA12.1のリード抗体を改変し、血清中半減期をさらに延長させた。こうして得られたKVA12123抗体の有効性を、in vitroおよびin vivoで評価された。‍

新規の抗VISTA抗体「KVA12123」は、ex vivoで免疫応答を調節することができる‍

KVA12123は、VISTAとその結合パートナーとの結合を特異的に阻害し、T細胞の増殖および機能（IFNγおよびTNFαの分泌；図2）を回復させることで、 ex vivoにおけるKVA12123の有効性を実証した。

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KVA12123（抗VISTA抗体）単独、あるいは抗PD-1抗体との併用による、in vivoおよびin vitroでの効率的な腫瘍増殖抑制 in vivo

hVISTAマウスに、免疫学的に「ホット」（E.G7-OVA）または「コールド」（MC38、MB49）とみなされる腫瘍細胞株を移植した。 抗VISTA抗体を単剤で投与したところ、腫瘍増殖の有効な抑制が認められた（TGI 42%）。抗PD-1抗体と併用すると、その有効性はTGI 70%まで向上した（図3）。

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TGIは、腫瘍微小環境の免疫構成の変化と関連しており（図4）、これにより免疫抑制性の顆粒球性MDSC（G-MDSC）が減少する一方で、抗腫瘍性のM1様マクロファージ、cDC、NK細胞、^{およびCD4+} T細胞の増加をもたらした。

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最後に、著者らは、KVA12123という抗VISTA抗体が、一般的に既存のチェックポイント阻害剤に反応しないとされる「コールド」腫瘍においても、強力な免疫調節作用を持つことを示した。この研究結果に基づき、現在、進行性固形がん患者を対象とした第I/II相臨床試験において、KVA12123の有効性が、単剤または抗PD-1抗体であるペンブロリズマブとの併用で評価されている。

これらの結果から、KVA12123は、第一世代の免疫チェックポイント阻害剤とは異なるが、互いに補完的な作用機序を持つ有望な創薬候補であることが明らかになった。

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本研究で使用したhVISTAヒト化マウス 本研究で使用されたhVISTAヒト化マウスは、免疫腫瘍学、代謝、心血管疾患、神経科学など、複数の研究分野における前臨床モデルを設計・提供するgenOwayから入手可能です。‍