安全性および薬物動態プロファイルが最適化されたpH選択性抗体SNS-101によるVISTAチェックポイント阻害は、PD-1応答を増強する

Thistedら 安全性および薬物動態プロファイルが最適化されたpH選択性抗体SNS-101によるVISTAチェックポイント阻害は、PD-1応答を増強する, 『Nature Communications』, 2024年

genOway社のヒトVISTA KIおよびBRGSF-HISマウスモデルを用いて、ヒトVISTAに対するpH選択性抗体SNS-101の有効性および安全性を評価するとともに、さまざまな腫瘍細胞株において抗PD-1抗体との併用療法による有効性の向上が実証された。

VISTAを阻害することには治療上の可能性が期待されるものの、抗VISTA抗体の臨床開発は困難を極めている。その理由は、生理的pH条件下においてVISTA陽性細胞内で標的媒介薬物動態（TMDD）による化合物のクリアランスが高くなること、および治療用量未満の投与で全身性の細胞活性化やサイトカイン放出症候群（CRS）が生じ、腫瘍内で有効な濃度に達する可能性が低くなるためである。

ヒトVISTAに対するpH選択性抗体SNS-101の有効性および安全性の評価

『Nature』（2019年）に掲載されたBMSによる研究では、腫瘍微小環境（TME）に見られるような低pH条件下において、表面に露出しているヒスチジン残基のプロトン化により、VISTAの活性が発揮されることが報告されています。 これにより、選択的な酸性pH条件下におけるVISTAのリガンドであるPSGL1の同定が可能となった。SenseiBio社は、プロトン化され活性型となったVISTAを特異的に標的とする完全ヒト型IgG1モノクローナル抗体「SNS-101」を開発した。その目的は、生理的pH条件下で生じるVISTA標的抗体の急速なクリアランスを軽減し、CRSの発症を 伴わない安全性プロファイルを維持することで、 臨床試験段階へ移行することにある 。

Sensei Biotherapeutics、genOway、およびワシントン大学医学部の共同研究による、最近『Nature Communications』（2024年4月号）に掲載された論文では、VISTAへの結合および阻害能の観点から、SNS-101抗体を他の抗VISTA抗体と比較している。 SNS-101は、既発表の文献や特許を通じて特定された他の抗VISTA抗体と比較して、新規のエピトープを標的としており、これにより低pH条件下での親和性が高まり、VISTAへの結合を通じて阻害能が向上している。 

CRS反応は、臨床試験への移行の可能性を左右する重要な要因として評価された。SNS-101は、ヒト臍帯静脈内皮細胞またはヒト末梢血単核細胞（PBMC）とのin vitro共培養時、また新鮮なヒト血液細胞を用いたex vivo試験においても、試験対象となった炎症誘発性サイトカインのいずれをも誘導しなかった。 より生理的な反応を再現するため、ヒトCD34+細胞で再構成したBRGSF-HISマウスモデルを用いて、SNS-101抗体の安全性を評価した。下図に示すように、SNS-101は、試験した用量にかかわらず、陽性対照であるOKT3とは対照的に、炎症誘発性反応を誘導しなかった。

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研究チームは、マウスVISTAとの交差反応性が認められなかったことから、ヒト化VISTA KIモデル（hVISTA-KI）を用いてSNS-101の薬物動態を評価した。 下図に示すように、hVISTA-KIにおける血清クリアランスはWTと同様であったが、hVISTA-KIを発現する腫瘍内では増加した。これは、血液中の平均滞留時間（MRT）による評価からも明らかなように、SNS-101が腫瘍部位に特異的に局在していることを示唆している。 

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この化合物の毒性を評価するために、非ヒト霊長類が用いられた。SNS-101は、投与量に比例した曝露後も臨床症状が認められず、線形の分布特性を示した（TMDDの欠如）。これは、SNS-101がVISTAに結合するのは、VISTAがプロトン化された場合に限られるためである。

さまざまな腫瘍細胞株における抗PD-1を用いた併用療法の有効性向上の実証

hVISTA-KIマウスモデルを用いた実験において、抗マウスPD-1抗体との併用療法は、SNS-101の単剤療法と比較して、腫瘍増殖の有意な抑制を示した。下図はMC38（結腸腺癌）細胞株における結果を示しているが、MB49（膀胱癌）およびMCA/1956（肉腫腫瘍細胞株）においても同様の所見と生存率の向上が認められた。 

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併用療法では、マクロファージの表現型がM2型からM1型へとシフトしたほか、腫瘍浸潤リンパ球の増加も認められた。その作用機序としては、VISTAとPD-1阻害剤の併用により、腫瘍部位におけるM2様マクロファージの免疫抑制機能が調節されたことが考えられる。

ヴァン・デル・ホルスト氏のチームが、genOway社のヒト化VISTA-KIおよびBRGSF-HISマウスモデルを用いて発表した収集データにより、化合物SNS-101は固形がんを対象とした第I相臨床試験に進むことが可能となった。

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ヒト化VISTA KIおよびBRGSF-HISマウスモデルは、免疫腫瘍学、代謝、心血管疾患、神経科学など、複数の治療領域における前臨床モデルの設計・提供を行うgenOwayから入手可能です。

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