genO-BRGSF-HIS：急性インプラント関連骨髄炎における黄色ブドウ球菌のパントン・バレンタイン・ロイコシジンの病態機序を評価するためのgenOway社のマウスモデル

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Hofsteeら ヒト化genO-BRGSFマウスにおいて、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）のパントン・バレンタイン・ロイコシジンがインプラント関連急性骨髄炎を悪化させる.JBMR Plus, 2024

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黄色ブドウ球菌（S. aureus）感染症の病態解明には、マウスモデルが用いられてきた^(1-2)。これらのモデルは、S. aureusの病原性因子の役割を解明する上で極めて有用であることが実証されているが^(3-4)、議論の余地のある結果からも、マウスの体内ではS. aureus感染症を真に再現するために必要な要素がすべて欠けているという結論が支持されている。^(5-7)パントン・バレンタイン・ロイコシジン（PVL）などの一部の黄色ブドウ球菌の病原性因子は、その標的となるヒトの分子対応物に対して極めて種特異的であることが報告されている。実際、マウスの好中球はPVLの作用に対して感受性を示さないようである。⁽⁸⁾対照的に、PVLはヒトおよびウサギの自然免疫細胞を溶解することができる。⁽⁹⁾

本論文⁽¹⁰⁾では、科学者のGowrishankar Muthukrishnan氏が率いる研究チームが、ヒトの免疫系を再構成したマウス「genO-BRGSF-HIS」 ^（このマウスには機能的なリンパ系および骨髄系コンパートメントが存在する^(11)）を用いて、急性インプラント関連骨髄炎におけるS. aureusの病原性に対するPVLの寄与を評価した。 そのために、市中感染由来のメチシリン耐性野生型（WT）株によるS. aureus感染を、PVLを欠損した同系変異株および補完変異株との感染と比較した。

WT PVL株に感染したgenO-BRGSF-HISマウスでは、以下の図に示すように、全体的な臨床評価スコア、体重減少、手術を受けた脚への荷重、骨、軟部組織および末梢臓器における細菌負荷が有意に高く、さらに骨髄内でのブドウ球菌膿瘍群（SAC）の形成も認められた。

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PVLを欠く同系変異株「genO-BRGSF-HIS」に感染させたマウスでは、野生型（WT）株に感染させたマウスと比較して、臨床転帰が有意に良好であり、末梢臓器、骨、軟組織における細菌負荷が減少しており、骨髄内でのブドウ球菌膿瘍群（SAC）の形成も認められなかった。

さらに興味深いことに、S. aureus感染により、genO-BRGSF-HIS において、主に好中球からなるヒト骨髄系細胞が骨ニッチへ動員された。これは、以下の図に示すように、ヒト CD45+ 細胞の動員増加や、単球／マクロファージにおける HLA-DR+ の増加としても観察された。 また、genO-BRGSF-HISマウスにおける野生型（WT）感染でも死細胞の増加が認められ、このモデルにおいてより重篤な疾患が再現されていることを示唆している。これらの結果は、ヒト化genO-BRGSF-HISマウスにおけるS. aureusの病原性には、ヒトの骨髄系細胞が極めて重要である可能性が高いことを示している。

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最後に、WTに感染したgenO-BRGSF-HISマウスでは、下図に示すように、血清中のヒトIL-6およびIL-8の濃度がより高かった。これは、PVL変異株に感染したマウスと比較して、血流を介して他の臓器へS. aureusがより広く播種されたことによる可能性がある 。

著者らは、ヒト化genO-BRGSFマウスモデルを用いて、パントン・バレンタイン・ロイコシジン（PVL）が、急性インプラント関連骨髄炎における黄色ブドウ球菌（S. aureus）の病原性に寄与することを初めて明らかにした。さらに、genO-BRGSF-HISマウスの利用は、ブドウ球菌に対するワクチンの有効性や治療への反応性を予測する上で役立つ可能性がある。

ヒト化genO-BRGSFマウスモデルは、免疫腫瘍学、代謝、心血管疾患、神経科学など、複数の研究分野におけるさまざまな前臨床モデルを設計・提供しているgenOway社から入手可能です。

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参考文献：

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1. Gristina AG. 生体材料に起因する感染：微生物の付着と組織への統合.Science(ニューヨーク, NY). 1987年9月25日;237(4822):1588-95. Epub 1987/09/25.
2. Inzana JA、Schwarz EM、Kates SL、Awad HA. 再手術後の抗生物質含有スペーサーを用いた治療法を研究するための、骨折固定プレートを装着した状態における確立したブドウ球菌性骨感染症の新規マウスモデル。Bone. 2015年3月;72:128-36. Epub 2014/12/03.
3. Spaan AN、van Strijp JAG、Torres VJ. ロイコシジン：ブドウ球菌由来の二成分性孔形成毒素が受容体を発見。Nat Rev Microbiol.2017年7月;15(7):435-47. Epub 2017/04/20.
4. Dohin B、Gillet Y、Kohler R、Lina G、Vandenesch F、Vanhems P、他。パントン・バレンタイン・ロイコシジン陽性黄色ブドウ球菌による小児の骨・関節感染症。『The Pediatric Infectious Disease Journal』。2007年11月；26(11)：1042-8。Epub 2007/11/07。 
5. Kavanagh N、Ryan EJ、Widaa A、Sexton G、Fennell J、O'Rourke S、他。ブドウ球菌性骨髄炎：疾患の進行、治療上の課題、および今後の方向性。Clin Microbiol Rev. 2018年4月;31(2)。Epub 2018/02/16。
6. Bubeck Wardenburg J、Palazzolo-Ballance AM、Otto M、Schneewind O、DeLeo FR. パントン・バレンタイン・ロイコシジンは、地域社会関連メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）感染症のマウスモデルにおいて、病原性決定因子ではない。J Infect Dis. 2008年10月15日;198(8):1166-70. Epub 2008年8月30日.
7. Peyrani P、Allen M、Wiemken TL、Haque NZ、Zervos MJ、Ford KD、他。パントン・バレンタイン・ロイコシジン遺伝子の有無が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）株による院内肺炎患者の疾患重症度および臨床転帰に及ぼす影響はない。Clin Infect Dis. 2011年10月;53(8):766-71. Epub 2011/09/02.
8. Tromp AT、Van Gent M、Abrial P、Martin A、Jansen JP、De Haas CJC、他。ヒトCD45は、ブドウ球菌毒素であるパントン・バレンタイン・ロイコシジンに対するF成分特異的受容体である。Nature Microbiology. 2018年6月1日 2018;3(6):708-17.
9. Spaan AN、Henry T、van Rooijen WJM、Perret M、Badiou C、Aerts PC、他。ブドウ球菌毒素「パントン・バレンタイン・ロイコシジン」はヒトのC5a受容体を標的とする。Cell Host Microbe。2013年5月15日；13(5)：584-94。Epub 2013/05/21。
10. Hofstee, Marloes I, Claudia Siverino, 齋藤元, Himanshu Meghwani, James Tapia-Dean, Samson Arveladze, Maria Hildebrand, 他. 「黄色ブドウ球菌のパントン・バレンタイン・ロイコシジンは、ヒト化BRGSFマウスにおけるインプラント関連急性骨髄炎を悪化させる。」JBMR Plus8, 第2号 (2024年2月15日)。
11. Labarthe, Laura, Soledad Henriquez, Olivier Lambotte, James P. Di Santo, Roger Le Grand, Françoise Pflumio, Marie-Laure Arcangeli, Nicolas Legrand, および Christine Bourgeois. 「最前線の科学：BRGSF-A2ヒト化マウスにおけるヒトT細胞の消耗および老化マーカーのプロファイルは、ヒト検体におけるものと類似している。」 『Journal of Leukocyte Biology』107巻、第1号（2020年1月1日）：27‑42頁。