第1部：免疫腫瘍学における、より優れた有効な前臨床モデルの構築に向けて

がん学およびがん薬理学の分野では、がんの発症の根底にあるメカニズムを解明し、効果的な腫瘍治療法を開発するために、動物実験が広く活用されてきた。⁽¹⁾ しかし、実験室で得られた結果を具体的な臨床エンドポイントへと転換する過程には、正確な免疫学的疑問に答えるための適切なモデルの選択を含め、数多くの困難な課題が存在する。⁽²⁾ 出芽酵母Saccharomyces cerevisiae、線虫Caenorhabditis elegans、ショウジョウバエDrosophila melanogaster、アフリカツメガエルXenopus laevis、ゼブラフィッシュDanio rerioといった生物は、がんの理解に重要な貢献をしてきた。しかし、特定の治療法を設計し、臨床試験に先立ってその有効性を評価する上で、実験用マウスMus musculusは依然として第一のモデルであり続けている。⁽¹⁾

現在、科学者たちは、それぞれ固有の長所と限界を持つ、ますます多様化する前臨床用マウスを活用できるようになっている。⁽³⁾ ここでは、がんの前臨床研究で使用される最も関連性の高いモデルについて簡潔に概説する。

細胞株移植モデル

細胞株移植モデルは、腫瘍免疫学において最も一般的に用いられるマウスモデルである。このモデルは、免疫能を有するマウスに対し、マウス由来またはヒト由来のがん細胞株を、皮下、同所（生理的環境下での進行を模倣するため）、あるいは全身（転移の広がりを観察するため）に注入することで構成される。⁽⁴⁾ これらのモデルは、 in vivo 腫瘍発生の病態生理学的意義を解明したり、前臨床段階での薬剤試験を行ったりするのに有用である。⁽⁵⁾例えば、移植モデルは、結腸直腸がんにおける薬剤耐性メカニズムや新規の併用療法について、重要な知見をもたらしてきた。⁽⁶⁾ しかし、細胞株はin vitro での反復継代によって遺伝的に均一化されているため、このようなモデル^{はヒトのがんに見られる}腫瘍内および腫瘍間の不均一性を反映しておらず^¹、したがって、治療反応の予測精度が低い。⁽⁷⁾

患者由来異種移植片

患者由来異種移植片（PDX）は、免疫不全マウスに新鮮なヒト腫瘍生検片を移植することで作製される。⁽⁹⁾ 細胞株移植モデルとは異なり、PDXはがん患者で観察される腫瘍内および腫瘍間の不均一性を保持しており、大腸がん、乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がんなど、さまざまな腫瘍において臨床的に有用なデータを提供する。⁽¹⁰⁾ PDXは免疫不全マウスに移植されるため、正常な適応免疫系を欠いている。このため、これらのモデルの使用は通常、キメラ抗原受容体（CAR）-T細胞療法および遺伝子改変T細胞療法の研究に限定されている。⁽¹⁰⁾

遺伝子改変マウスモデル

遺伝子改変マウスモデル（GEMM）とは、腫瘍の発生につながる恒常的または誘導性の変異を有する、高度に精巧に作製された免疫能を有するマウスである。⁽⁵⁾ こうしたモデルは、科学界に対し、「腫瘍に成長する前に変異細胞を認識・破壊し、形成された腫瘍を死滅させる」という「自然な生理機能」である免疫監視説を裏付ける重要な知見をもたらしてきた。^{(11, 12)} GEMMは、遺伝的構成や腫瘍細胞、間質、腫瘍微小環境間の相互作用という点で、ヒトのがんを忠実に再現している。そのため、腫瘍の発生や促進に関わる事象を特定するのに有用であり、がん生物学の根底にある複雑なメカニズムを解明する上で極めて重要である。⁽¹³⁾ しかし、GEMMにはいくつかの限界がある。第一に、これらのモデルの作製と検証には多大な労力と費用がかかる。第二に、これらのモデルは、その開発に用いられた手法（例えばCRISPR/Cas9）の固有の特性によって引き起こされる予期せぬ変異（いわゆる「オフターゲット効果」）を有している可能性がある。第三に、これらのモデルは標的部位に両対立遺伝子変異を有しており、そのため胚致死的な表現型を引き起こす可能性がある。^{(14, 15)}

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ヒトの免疫系を模したマウスモデル

免疫能を有するマウスは、生物医学研究において広く利用されており、移植された同種異系組織に対する免疫反応を解析するための有効なツールとなっている。しかし、マウスとヒトの遺伝的特性や免疫系には決定的な違いがあるため、特に薬剤の有効性を評価することを目的とした研究など、一部の研究は実施できなかった。この「ギャップ」は、ヒト免疫系（HIS）を再構築した免疫不全マウスによって埋められてきた。⁽¹⁰⁾ これらのモデルは、ヒト免疫系の機能に関する理解を飛躍的に深めるとともに、再構成された腫瘍微小環境における骨髄系細胞、抗原提示細胞、およびT細胞間の複雑な相互作用の研究に貢献してきた。⁽¹⁶⁾ これにより、新規治療法の開発や、臨床応用に先立つ免疫療法の有効性評価が可能となった。⁽³⁾ しかし、HISモデルには、寿命が限られていることや、ヒトの免疫機能が不完全であること（例えば、B細胞による免疫グロブリンG応答の欠如、リンパ器官の発達不全など）といったいくつかの限界もある。実験結果の解釈にあたっては、これらの問題を慎重に考慮することが極めて重要である。⁽¹⁶⁾

ヒト化免疫チェックポイントマウスモデル

ヒト化免疫チェックポイント（ICP）モデルは、マウスICP遺伝子座内にキメラ（すなわち、マウスとヒトの）ICPを挿入することで作製される。⁽¹⁷⁾ In vivo これらの動物を用いて実施されたin vivo研究は、ICPを標的とする免疫腫瘍学化合物の有効性を評価する上で、また、転移性黒色腫、非小細胞肺がん、肝がんなどの固形がんに対する新しい免疫療法を開発する上で、極めて重要な役割を果たしてきた。^{(13, 16)さらに、ICP モデルは、化合物が生理学的微小環境において免疫細胞の反応や間質細胞をどのように調節するかを研究するための強力なツールとなっています。} さらに、ICPモデルは、生理学的微小環境において化合物が免疫細胞の応答や間質細胞をどのように調節するかを研究するための強力なツールとなっている。⁽⁴⁾ (13, 16)さらに、ICPモデルは、生理学的微小環境において化合物が免疫細胞の応答や間質細胞をどのように調節するかを研究するための強力なツールとなっています。(4)⁽¹⁶⁾

近年の技術的進歩により、多種多様な新しい前臨床実験モデルが生み出されてきたが、多くの新規抗がん剤は第II相試験をクリアできていない。⁽¹⁸⁾ これは、少なくとも部分的には、特定の免疫学的疑問に対して必ずしも最善の答えを与えるとは限らないモデルで得られた結果の誤解を招くような解釈に起因していると考えられる。⁽²⁾ したがって、創薬プロジェクトの非常に初期の段階から臨床への展望を確立することが急務である。そうすることで、適切な前臨床モデルを選定し、前臨床研究をより効率的に成功する臨床試験へとつなげることができるからである。

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第2部：BRGSF――免疫腫瘍学研究のための新たな免疫不全モデル

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^1がんの異質性とは、原発腫瘍およびその転移巣内（腫瘍内異質性）、ならびに同じ組織病理学的サブタイプに属する腫瘍間（腫瘍間異質性）において、細胞的、遺伝的、およびエピジェネティックな変動を示す細胞のサブポピュレーションが存在することを指す。⁽⁸⁾

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参考文献：

1. Galuschka, Claudia ほか「トランスレーショナル腫瘍学におけるモデル：前臨床がん研究のための公開リソースデータベース」『Cancer Research』77 (2017): 2557. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-3099.
2. Bedognetti, Davide ほか「がんの免疫応答性に関する包括的な見解に向けて：SITCワークショップの概要」『Journal for Immunotherapy of Cancer』7 (2019): 131. doi: 10.1186/s40425-019-0602-4.
3. Chen, Qingfeng ほか「がん免疫療法とヒト化マウスを用いた薬剤試験プラットフォーム」『Translational Oncology』12 (2019): 987. doi: 10.1016/j.tranon.2019.04.020.
4. Zitvogel, Laurence ほか「腫瘍免疫学におけるマウスモデル」。『Nature Reviews Cancer』16 (2016): 759. doi: 10.1038/nrc.2016.91.
5. Kersten, Kelly ほか「腫瘍学研究およびがん医療における遺伝子改変マウスモデル」。『EMBO Molecular Medicine』9 (2017): 137. doi: 10.15252/emmm.201606857
6. Morris, Van K. 「BRAF V600E変異を有する転移性大腸がんにおける全身療法：最近の進展と今後の戦略」『Current Colorectal Cancer Reports』15 (2019): 53. doi: 10.1007/s11888-019-00429-z.
7. Day, Chi-Ping ほか「前臨床マウスがんモデル：機会と課題の迷路」。『Cell』163 (2015): 39. doi: 10.1016/j.cell.2015.08.068.
8. Stanta, Giorgio、およびSerena Bonin。「腫瘍内不均一性の臨床的意義に関する概説」。『Frontiers in Medicine』5 (2018): 85. doi: 10.3389/fmed.2018.00085.
9. Annibali, Daniela 他「患者由来腫瘍異種移植モデルの開発」 (2019) 収録：Fendt S. M., Lunt S. (編) 『Metabolic Signaling』. Methods in Molecular Biology, vol. 1862. Humana Press, ニューヨーク, NY. doi: 10.1007/978-1-4939-8769-6_15.
10. 齋藤 亮一ほか「免疫腫瘍学分野における臨床応用への転換を促進するための、信頼性の高い前臨床マウスモデル」。『International Journal of Clinical Oncology』（2019）。doi: 10.1007/s10147-019-01520-z。
11. Zitvogel, Laurence ほか「腫瘍免疫学におけるマウスモデル」。『Nature Reviews Cancer』16 (2016): 759. doi: 10.1038/nrc.2016.91.
12. Actor, Jeffrey K. 「第8章 – 免疫調節」 (2012) 『Elsevier's Integrated Review, Immunology and Microbiology』所収。Elsevier doi: 10.1016/B978-0-323-07447-6.00008-9.
13. Kalamara, Angeliki ほか「患者一人ひとりに適した薬剤をどのように見つけるか？ ファーマコゲノミクスの進展と課題」『Current Opinion in Systems Biology』10 (2018): 53. doi: 10.1007/978-1-4939-8769-6_15.
14. Lee, Ho. 「創薬および前臨床試験のための遺伝子改変マウスモデル」『Biomolecules & Therapeutics』第22巻第4号（2014年）：267-74。doi: 10.4062/biomolther.2014.074。
15. Xu, Cong ほか「患者由来異種移植マウスモデル：個別化医療のための高精度なツール」。『Oncology Letters』第17巻第1号（2019年）：3-10。doi: 10.3892/ol.2018.9583。
16. Allen, Todd M. ほか「ヒト化免疫系マウスモデル：進展、課題、そして可能性」『Nature Immunology』20 (2019): 770. doi: 10.1038/s41590-019-0416-z.
17. Martin, Gaëlle. 「生物学的製剤の有効性を評価するための新規ヒト化CTLA-4マウスモデル」。Tumour Models London Summit（英国）。2019年12月4日～6日。ポスター発表。
18. Ireson, Christopher R. ほか「抗がん剤の発見と開発におけるマウス腫瘍モデルの役割」。『British Journal of Cancer』121 (2019): 101. doi: 10.1038/s41416-019-0495-5.