ブリストル・マイヤーズ スクイブ社が『ネイチャー』誌に発表した新たな報告は、VISTAの生物学的特性および併用療法の設計に関する新たな知見を提供している

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Johnston, R.J. ほか VISTAはPSGL-1に対する酸性pH選択性リガンドである.『Nature』. 2019年10月.

免疫チェックポイント阻害剤は、がんの抑制において極めて重要な役割を果たしています。^1,2 このため、CTLA-4やPD-1などの免疫チェックポイント受容体を標的とする抗体は、転移性黒色腫、非小細胞肺がん、肝がんなど、ますます多くの固形がんにおいて標準治療となっている。³ これらの免疫療法は、かつては例外なく予後不良とされていた疾患に対して、患者に持続的な寛解をもたらす。しかし、時間の経過とともに、一部の腫瘍は先天性および後天性の耐性により、こうした分子に対して耐性を示すようになる。こうした限界により、科学者たちは、そのような耐性の発現に関与する生物学的メカニズムを解明し、新たな治療戦略を確立するよう迫られている。⁴

VISTAは、抗CTLA-4および抗PD-1免疫療法に対する耐性の潜在的な媒介因子として特定されている免疫チェックポイント阻害剤である。^5,6 しかし、免疫応答におけるその作用機序が十分に解明されていないため、これまでのところ、治療介入として頻繁に使用されることはなかった。

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こうした観点から、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社の研究者グループが実施し、『ネイチャー』誌に新たに掲載された研究は、VISTAおよびPSGL-1との相互作用について新たな知見をもたらした。⁷ 特に、ジョンストンらは、VISTAが、腫瘍微小環境において通常観測されるような酸性pH条件下でT細胞に結合し、その活性を抑制することを明らかにした。 VISTA阻害抗体で処理した において実施された薬物動態実験では、VISTA阻害抗体で治療した結果、酸性pH選択性を持つ抗体が腫瘍内に優先的に蓄積し、pH非選択性抗体と比較して血清中での平均抵抗時間が長いことが実際に示された。 さらに、著者らは、マウス結腸直腸癌MC38細胞を移植したヒトVISTAノックインマウスにおいて、併用療法（抗VISTAおよび抗PD-1）を受けた動物では、単剤療法（抗PD-1）を受けた動物と比較して、腫瘍の増殖が有意に抑制されることを実証した。

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参考文献：

1. Paluch, Christopher 他「自己免疫疾患における治療標的としての免疫チェックポイント」『 Front Immunol. 』 2018年10月8日
2. Armezzani, A. 「免疫チェックポイント阻害剤：がんに対処するための戦略か？」 genOway、2019年7月
3. Darvin, Pramod 他「免疫チェックポイント阻害剤：最近の進展と有望なバイオマーカー」 『Exp Mol Med』2018年12月13日
4. Wang, Jinghua 他「VISTAのリガンドとしてのVSIG-3は、ヒトT細胞の機能を阻害する」 『Immunology』2019年1月
5. Kakavand, Hojabr 他「VISTAによる免疫チェックポイントの負の調節：転移性黒色腫患者における抗PD-1療法に対する獲得耐性のメカニズム」『 Mod Pathol』2017年12月
6. ノワック、エリザベス・C. 他「VISTAの免疫調節機能」。『 Immunol Rev』2017年3月
7. Johnston, Robert J. 他「VISTAはPSGL-1に対する酸性pH選択性リガンドである」 『Nature』2019年10月