genOway社の二重ヒト化マウス「genO-hCD47/hSIRPα」および細胞株「genO-MC38-hPD-L1-hCD47-LZ」を用いた、非侵襲的PETイメージングのための新規hSIRPα特異的放射性トレーサーの開発

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Wagnerら 一石二鳥：骨髄系細胞の機能調節およびin vivo イメージングのためのヒトSIRPαナノボディ.Front Immunol, 2023

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腫瘍細胞による「私を食べないで」というシグナルを送るCD47タンパク質の高発現と、それに続くマクロファージ上のSIRPαへの結合は、免疫回避と関連しており、このCD47/SIRPα軸は、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）の分野において有望な標的^{となっている1,2}。

ICIの有効性は、バイオマーカーを検出する新たな手法を開発し、患者の反応性を予測・モニタリングすることで、さらに向上させることができる。この点において、放射性トレーサーを用いる非侵襲的な手法であるPET画像診断技術の開発は、有望なアプローチである。

本論文では、テュービンゲン大学の共同研究者らが、ヒトの^{CD47/SIRPα軸3を}標的とするナノボディ（Nb）の開発に取り組んだ。以前報告されたように、Nbはその小さなサイズと構造により、優れた腫瘍浸透能と安全性を備えており、PETイメージング用の放射性トレーサーとしても、治療^薬としても適している⁴。 著者らは、_{64Cu-hSIRPα-S36K>R}Nbを開発した。このNbは、CD47との相互作用を阻害することなくヒトSIRPαに特異的に結合するため、不活性であり、したがってイメージングにおけるさらなる利用が期待される候補物質である。

genOway社の二重ヒト化genO-hCD47/hSIRPαマウスおよびWTマウスに、genO-MC38-hPD-L1-hCD47-Luciferase-Zsgreen細胞株（genOway社）を接種した。 腫瘍への取り込みを確認した後、マウスに_{64Cu-hSIRPα-S36K>Rを}注入し、PETスキャンによるイメージングを行った（図参照）。_{64Cu-hSIRPα-S36K>R}により、ヒト化マウスの腫瘍微小環境（TME）および骨髄系細胞が豊富な臓器（脾臓、骨、肝臓、血液、唾液腺）における SIRPα+ 細胞の生体分布を、最大 6 時間にわたり効率的に評価することができました。対照的に、対照群の WT マウスでは、血液および腫瘍内でのトレーサーの急速なクリアランスが観察されました。

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ヒトCD47およびヒトSIRPαが生理的に発現しているため、この二重ヒト化マウスモデルは、これらのタンパク質のいずれかを標的とする化合物の生体内分布を評価するための有効なツールとなります。 現在、genO-hCD47/hSIRPαマウスおよびgenO-MC38-hPD-L1-hCD47-Luciferase-ZsGreen細胞株を用いた追加の研究が進められており、腫瘍増殖抑制を誘導する候補化合物の有効性を評価している。

二重ヒト化genO-hCD47/hSIRPαマウスモデルおよびgenO-MC38-hPD-L1-hCD47-LZ細胞株は、免疫腫瘍学、代謝、心血管疾患、神経科学など、複数の研究分野における数多くの前臨床モデルを設計・提供しているgenOwayから入手可能です。

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‍参考文献：

1. Jia X ほか. CD47/SIRPα経路は、がんの免疫回避および免疫療法に関与する。 Int J Biol Sci, 2021
2. Duijn ら. CD47/SIRPα 軸：自然免疫と獲得免疫をつなぐ。J Immunotherap. of Cancer, 2020
3. Wagnerら. 一石二鳥：骨髄系細胞の機能調節およびin vivo イメージングのためのヒトSIRPαナノボディ.Front Immunol, 2023
4. Yang and Shah. 「ナノボディ：次世代のがん診断・治療法」.Front Immunol, 2020