Expression de cibles myéloïdes pouvant faire l'objet d'un traitement médicamenteux dans le modèle préclinique BRGSF-HIS

Il est désormais largement admis que les cellules myéloïdes constituent une population immunosuppressive importante au sein du microenvironnement tumoral (TME) et représentent donc des cibles cellulaires d’intérêt en immuno-oncologie. Afin de tester de manière fiable les composés ciblant les cellules myéloïdes, il est primordial de disposer d’un modèle préclinique pertinent présentant des cellules myéloïdes fonctionnelles qui expriment des cibles thérapeutiques. Comme indiqué précédemment, les cellules myéloïdes sont présentes et fonctionnelles chez les souris BRGSF-HIS reconstituées, et leur nombre peut être augmenté par un traitement à l’hFlt3-L. Il convient de noter que les cellules myéloïdes BRGSF-HIS expriment également diverses cibles thérapeutiques d’intérêt.

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Les facteurs régulateurs de l'immunosuppression tumorale, l'ILT2 et l'ILT4, sont exprimés et fonctionnels chez les souris BRGSF-HIS

Les récepteurs inhibiteurs des leucocytes de type Ig, ILT2 et ILT4, également appelés respectivement LILRB1 et LILRB2, sont connus pour réguler un large éventail de fonctions cellulaires impliquées dans l’intolérance immunitaire, les maladies auto-immunes et l’évasion immunitaire des tumeurs.^1,2 Il est intéressant de noter qu’il n’existe pas d’orthologues murins pour ces récepteurs inhibiteurs, ce qui rend l’évaluation des traitements ciblant l’ILT2/ILT4 plus difficile en phase préclinique. Le modèle préclinique le plus pertinent dans ce cas est celui de souris reconstituées dotées d’un système immunitaire humain. Afin d’évaluer la pertinence du modèle BRGSF-HIS pour l’évaluation de composés ciblant ILT2/ILT4, l’expression des récepteurs a été mesurée par cytométrie en flux sur des splénocytes provenant de souris BRGSF-HIS âgées de 23 semaines et ayant reçu une injection de hFlt3-L. Les résultats ont montré que la grande majorité des cellules dendritiques (CD) et des monocytes expriment l’hILT2 dans la rate, le sang et la moelle osseuse (non illustré), tandis que l’expression de l’ILT4 était limitée aux CD et aux monocytes. Des expériences supplémentaires (non présentées) ont démontré que l’ILT4 est fonctionnelle chez les souris BRGSF-HIS, ce qui indique que ces souris constituent un modèle pertinent pour l’évaluation des thérapies ciblant l’ILT2 et l’ILT4.

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Les cellules myéloïdes des souris BRGSF-HIS expriment le point de contrôle immunitaire VISTA, un puissant inhibiteur de la fonction des lymphocytes T

Le suppresseur de l’activation des lymphocytes T à domaine V de l’Ig (VISTA) est un membre de la famille B7 principalement exprimé sur les cellules myéloïdes^.³ Il a été démontré qu’il réduisait la réponse immunitaire antitumorale, ce qui en fait une cible prometteuse pour l’immunothérapie anticancéreuse. La pertinence des souris BRGSF-HIS en tant que modèle préclinique pour les thérapies ciblant VISTA a été évaluée en mesurant l’expression de VISTA sur les cellules myéloïdes de ce modèle. Des splénocytes provenant de souris BRGSF-HIS âgées de 25 semaines et ayant reçu une injection de hFlt3-L ont été prélevés et analysés par cytométrie en flux. Les résultats ont montré que la protéine VISTA humaine est exprimée de manière préférentielle sur les monocytes et, dans une moindre mesure, sur les cellules dendritiques et les basophiles. Un profil d’expression similaire a été observé dans le sang (non illustré), et des expériences supplémentaires ont montré que VISTA est fonctionnelle chez les souris BRGSF-HIS, ce qui suggère que ces souris peuvent être utilisées de manière fiable pour tester des composés ciblant VISTA.

Il est intéressant de noter que diverses autres cibles thérapeutiques d'intérêt ont été testées et qu'il a été démontré qu'elles étaient exprimées sur les cellules myéloïdes chez les souris BRGSF-HIS ; par exemple, LAIR1, VSIG4, TLR2, TLR4, TLR8, TREM1, TREM2 et STING. Il est important de noter que ces souris se sont révélées permissives au développement de tumeurs^humaines⁴ et qu’il a été démontré que le microenvironnement tumoral (TME) chez les souris BRGSF-HIS comprenait un nombre significatif de cellules myéloïdes.

‍Dans l'ensemble, ces données démontrent que les souris BRGSF-HIS constituent un modèle pertinent pour évaluer les composés ciblant les cellules myéloïdes en oncologie, mais aussi dans le domaine de l’auto-immunité, de l’inflammation et de nombreuses autres applications.

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Références :

1. Liu L, Wang L, Zhao L, He C, Wang G. Le rôle de l'HLA-G dans l'échappement tumoral : manipulation du phénotype et de la fonction des cellules immunitaires. Front Oncol. 23 décembre 2020 ; 10 : 597468.
2. Chen HM, van der Touw W, Wang YS, Kang K, Mai S, Zhang J, Alsina-Beauchamp D, Duty JA, Mungamuri SK, Zhang B, Moran T, Flavell R, Aaronson S, Hu HM, Arase H, Ramanathan S, Flores R, Pan PY, Chen SH. Le blocage du récepteur immuno-inhibiteur LILRB2 reprogramme les cellules myéloïdes associées à la tumeur et favorise l'immunité antitumorale. J Clin Invest. 3 décembre 2018 ; 128(12) : 5647-5662.
3. Yuan L, Tatineni J, Mahoney KM, Freeman GJ. VISTA : un médiateur de la quiescence et une cible prometteuse en immunothérapie anticancéreuse. Trends Immunol. Mars 2021 ; 42(3) : 209-227.
4. Marín-Jiménez JA, Capasso A, Lewis MS, Bagby SM, Hartman SJ, Shulman J, Navarro NM, Yu H, Rivard CJ, Wang X, Barkow JC, Geng D, Kar A, Yingst A, Tufa DM, Dolan JT, Blatchford PJ, Freed BM, Torres RM, Davila E, Slansky JE, Pelanda R, Eckhardt SG, Messersmith WA, Diamond JR, Lieu CH, Verneris MR, Wang JH, Kiseljak-Vassiliades K, Pitts TM, Lang J. Évaluation de l’immunothérapie anticancéreuse dans un modèle murin doté d’un système immunitaire humain : corrélation entre les réponses au traitement, le chimérisme humain, les variables thérapeutiques et les phénotypes des cellules immunitaires. Front Immunol. 29 mars 2021 ; 12 : 607282.