Les cellules myéloïdes et dendritiques accentuent les manifestations du syndrome de libération de cytokines induit par les traitements dans le modèle préclinique humanisé « genO-BRGSF-HIS »

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La prédiction de la toxicité potentielle des médicaments, notamment la réponse inflammatoire systémique connue sous le nom de syndrome de libération de cytokines (CRS), revêt une importance capitale dans la recherche pharmaceutique.  

Les souris immunodéficientes reconstituées avec un système immunitaire humain (HIS) se sont révélées utiles pour l'étude et la prédiction du syndrome de réaction de l'injection (CRS) dans un contexte préclinique. Les souris HIS peuvent être obtenues par reconstitution de souris immunodéficientes à l'aide de cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) adultes ou de cellules ^CD34+ issues du sang de cordon ombilical humain. Il a été démontré précédemment que les souris PBMC-HIS répondaient au traitement par OKT3 induisant un CRS, tandis que les souris NSG-HIS reconstituées à partir de sang total (CBC) ont été décrites comme ne répondant pas.⁽¹⁾ Cependant, le système immunitaire des souris PBMC-HIS est composé de cellules immunitaires adultes matures spécifiques de l’historique immunitaire du donneur, ce qui peut fortement influencer et biaiser les réponses immunitaires. Il a été démontré précédemment que les souris BRGSF reconstituées ^avec des cellules ^CD34+ présentent une présence systémique et persistante de cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC), de cellules dendritiques conventionnelles (cDC), de monocytes/macrophages et de neutrophiles, et que leur compartiment myéloïde peut être stimulé par un traitement à l’hFlt3L.⁽²⁾ Dans ce modèle stimulé, les nombres absolus et relatifs de monocytes/macrophages, de pDC et de cDC sont accrus non seulement dans la moelle osseuse et la rate, mais également à l’échelle de l’organisme.

Dans un tout nouvel article récemment accepté pour publication dans *Frontiers of Immunology* (fruit de notre collaboration avec Sensei Biotherapeutics et CrownBioscience), nous avons utilisé des souris genO-BRGSF-HIS pour étudier les phénomènes de type CRS déclenchés par différentes classes de produits biologiques, et évaluer la contribution potentielle des cellules myéloïdes dans ce processus.

Après injection d’un anticorps anti-CD3 (OKT3), les souris genO-BRGSF-HIS ^{reconstituées en CD34+} ont présenté les caractéristiques typiques du CRS, à savoir la libération de cytokines inflammatoires, des modifications de la distribution et de l’activation des cellules immunitaires, une perte de poids et une baisse de la température corporelle. Il est intéressant de noter que les souris présentant une surreprésentation des cellules myéloïdes ont manifesté des signes de CRS plus marqués, ce qui met en évidence le rôle significatif des cellules myéloïdes dans ce processus. De plus, le CRS induit par l’OKT3 a pu être atténué par un traitement anti-TNF-α (infliximab). La comparaison des effets du traitement par l’OKT3 sur des souris genO-BRGSF-HIS reconstituées ^{en CD34+} et en PBMC a montré des caractéristiques du CRS plus étendues, à savoir un spectre plus large de cytokines associées aux cellules myéloïdes et une déplétion des cDC, chez les souris ^{reconstituées en CD34}+. Enfin, nous avons également déterminé que les souris genO-BRGSF-HIS ^{reconstituées avec des cellules CD34+} développaient des caractéristiques de type CRS après injection de blinatumomab, un activateur bispécifique des lymphocytes T ciblant les molécules CD3 et CD19⁽³⁾, ou de l’anticorps anti-hVISTA (Ig à domaine V inhibant l’activation des lymphocytes T) JNJ⁽⁴⁾ ciblant les cellules myéloïdes, tous deux connus pour induire un CRS chez les patients.^{(5, 6)}

Dans l'ensemble, ces données montrent que les cellules myéloïdes accentuent les caractéristiques du CRS chez les souris genO-BRGSF-HIS, ce qui confirme le rôle important de ces cellules dans le développement du CRS. Elles démontrent également que ces souris, reconstituées avec des cellules ^CD34+ issues du sang de cordon ombilical humain, constituent un outil précieux pour l'évaluation du CRS induit par divers composés ciblant les compartiments lymphoïde et/ou myéloïde, ce qui met en évidence la polyvalence du modèle genO-BRGSF-HIS pour l'évaluation de la sécurité des traitements.

Le modèle genO-BRGSF-HIS est disponible chez genOway, concepteur et fournisseur de nombreux modèles précliniques dans plusieurs domaines de recherche, notamment l’immuno-oncologie, le métabolisme, les maladies cardiovasculaires et les neurosciences.

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Références :‍

1. Matas-Cespedes A, Brown L, Mahbubani KT, Bareham B, Higgins J, Curran M, et al. Utilisation de splénocytes humains dans un modèle innovant de souris humanisée pour la prédiction du syndrome de libération de cytokines induit par l'immunothérapie. Clin Transl Immunology. 2020 ; 9(11) : e1202.
2. Lopez-Lastra S, Masse-Ranson G, Fiquet O, Darche S, Serafini N, Li Y, et al. Une interaction fonctionnelle avec les cellules dendritiques favorise l'homéostasie des lymphocytes intraépithéliaux (ILC) chez la souris humanisée. Blood Adv. 2017 ; 1(10) : 601-14.
3. Bargou R, Leo E, Zugmaier G, Klinger M, Goebeler M, Knop S, et al. Régression tumorale chez des patients atteints d'un cancer grâce à de très faibles doses d'un anticorps ciblant les lymphocytes T. Science. 2008 ; 321(5891) : 974-7.
4. Yuan L, Tatineni J, Mahoney KM, Freeman GJ. VISTA : un médiateur de la quiescence et une cible prometteuse en immunothérapie anticancéreuse. Trends Immunol. 2021 ; 42(3) : 209-27.
5. Teachey DT, Rheingold SR, Maude SL, Zugmaier G, Barrett DM, Seif AE, et al. Syndrome de libération de cytokines après un traitement par blinatumomab, lié à une activation anormale des macrophages et atténué par un traitement ciblant les cytokines. Blood. 2013 ; 121(26) : 5154-7.
6. Recherche J, Développement L. Étude sur la sécurité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du JNJ-61610588 chez des participants atteints d'un cancer avancé. https://classic.clinicaltrials.gov/show/NCT02671955.