L'humanisation d'un épitope stratégique du CD3 permet d'évaluer des molécules de liaison aux lymphocytes T dans un modèle in vivo pleinement immunocompétent

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Chan S et al. Sci Rep. mars 2022‍

Les « T-cell engagers » (TCE), c'est-à-dire les anticorps bispécifiques ciblant le CD3 et un antigène associé à la tumeur, ont suscité un vif intérêt dans le domaine de l'immuno-oncologie. Ces composés se sont souvent révélés efficaces lors d'études précliniques, mais leur transposabilité à la pratique clinique dépend fortement des conditions expérimentales et des modèles précliniques utilisés. Pour évaluer au mieux l’efficacité et la toxicité des TCE, le système immunitaire doit être intact et fonctionnel, ce qui fait des souris immunocompétentes exprimant un CD3 humain un choix intéressant.

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Les difficultés liées à l'expression du CD3 humain chez la souris

Plusieurs groupes ont mis au point des modèles murins exprimant une forme humaine, ou chimérique souris/humaine, de CD3ε, la chaîne CD3 nécessaire à la formation du complexe TCR-CD3 et à l’activation des lymphocytes T. Cependant, ces modèles présentaient des déficits en lymphocytes T (en nombre et/ou en fonction), voire une dysplasie thymique.^1,2 Ces observations soulignent l’importance capitale de la conception génétique lors de la création d’un modèle génétiquement humanisé. Dans le cas du CD3ε, la protéine chimérique CD3ε « humanisée » doit conserver sa capacité à interagir avec d’autres chaînes CD3 pour former le complexe TCR-CD3, et ainsi activer les lymphocytes T.

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Une humanisation minimale du CD3epsilon préserve le développement et la fonction des lymphocytes T

Une étude récente publiée dans *Scientific^Reports*³ a montré qu'en remplaçant 5 acides aminés du CD3 murin par 11 acides aminés de son homologue humain, les souris conservaient un développement, une fréquence et une fonction normaux des lymphocytes T.

Les auteurs ont également évalué la capacité de ces lymphocytes T à induire la destruction cytotoxique des lymphocytes B murins après administration d’un anticorps TCE. Enfin, des souris humanisées pour le gène CD3ε ont été traitées avec ce même anticorps TCE afin d’évaluer la déplétion des lymphocytes B in vivo. Une dose unique de l'anticorps bispécifique hCD3-mCD20 a entraîné la déplétion complète des lymphocytes B CD19-positifs. Ces données montrent que ce nouveau modèle murin hCD3ε peut être utilisé pour évaluer les TCE in vivo, tout en préservant la cytotoxicité cellulaire fonctionnelle dépendante des anticorps.

Il convient de noter que le modèle murin hCD3ε décrit dans cette publication a été conçu et développé par genOway, une société spécialisée dans la conception et la fourniture de nombreux modèles précliniques physiologiquement pertinents dans divers domaines de recherche, notamment l’immuno-oncologie, le métabolisme, les maladies cardiovasculaires et les neurosciences. Un modèle murin similaire modèle murin hCD3ε destiné à l'évaluation de l'efficacité du TCE est disponible en stock chez genOway.

Références :

1. Wang, B. et al. Un blocage du développement tant des lymphocytes T précoces que des cellules tueuses naturelles chez des souris transgéniques présentant un nombre élevé de copies du gène CD3E humain. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91, 9402–9406.
2. Ueda, O. et al. Souris humanisées exprimant les gènes complets CD3epsilon, delta et gamma pour l'évaluation de traitements thérapeutiques ciblant le CD3 humain. Sci. Rep. 7, 45839.
3. Zorn JA, et al. L'humanisation d'un épitope CD3 stratégique permet d'évaluer des agents de ciblage des lymphocytes T dans un modèle in vivo entièrement immunocompétent. Sci Rep. 3 mars 2022 ; 12(1) : 3530. .