L'homéostasie des monocytes et des macrophages interstitiels pulmonaires est régulée in vivo par le récepteur LAIR1, qui se lie aux domaines du collagène

Les monocytes et les macrophages jouent un rôle important dans la croissance et^{la progression tumorales²⁻³.} Les cellules myéloïdes interagissent avec la matrice extracellulaire (MEC) à toutes les étapes de leur cycle de vie. Cependant, les mécanismes moléculaires et les voies de signalisation impliqués dans les interactions des cellules myéloïdes avec la MEC et le stroma tissulaire sont encore mal compris. Le collagène est un composant majeur de la MEC qui forme un échafaudage biophysique pour les tissus. Dans cet article, Keerthivasan et al.¹ ont examiné le rôle du récepteur du collagène LAIR1 dans la biologie des cellules myéloïdes.

LAIR1 est fortement exprimé dans la lignée myéloïde

Les niveaux d’expression de LAIR1 ont d’abord été étudiés dans des tissus sains afin d’identifier la source principale d’expression chez l’être humain. Dans les échantillons sanguins, LAIR1 a présenté la corrélation la plus forte avec les gènes myéloïdes (FCER1G, EMR1, HK3, FCGR1A, CD163 et CD14), par rapport aux gènes lymphoïdes CD3E et NCAM1 (CD56). Par rapport aux sous-ensembles de cellules dendritiques ^CD141+cDC1et ^CD1c+cDC2, les niveaux de transcription de LAIR1 étaient plus élevés dans les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC), les monocytes et les cellules dendritiques ^CD141-CD1c-.

Les auteurs ont ensuite analysé l’expression de la protéine LAIR1 dans divers types de cellules immunitaires présentes dans le sang et les poumons murins par cytométrie en flux. Chez la souris, les monocytes classiques (^{Ly6ChiCX3CR1lo–midCCR2+}) sont recrutés vers les tissus et les sites tumoraux, où ils se différencient en macrophages et sécrètent des cytokines inflammatoires. Les monocytes non classiques (^{Ly6CloCX3CR1hiCCR2-}) ont pour fonction principale d'éliminer les cellules endommagées et les débris présents du côté luminal de^{l'endothélium} vasculaire⁴^,⁵ ainsi que dans le parenchyme de plusieurs^{tissus⁶,⁷}. L’expression de LAIR1 était plus élevée chez les monocytes ^Ly6C- que chez les autres cellules immunitaires présentes dans le sang et les poumons murins. Dans les poumons, les monocytes ^Ly6C- présentaient même une expression de LAIR1 au moins cinq fois supérieure à celle des monocytes ^Ly6C+ et des autres cellules immunitaires.

Le collagène 1 et le Colec12 sont des partenaires de liaison à haute affinité de LAIR1

Compte tenu de l'expression élevée de LAIR1 sur les monocytes, les auteurs ont cherché à caractériser l'interactome de son récepteur et à mieux comprendre ses fonctions dans le milieu extracellulaire. La définition protéomique de l'interactome de LAIR1 a permis d'identifier le facteur stromal Colec12 comme un ligand à haute affinité de LAIR1. Cette affinité était comparable à celle observée lors de l'interaction étroite entre LAIR1 et le collagène 1.

Après avoir observé une forte phosphorylation du domaine ITIM (motif inhibiteur à base de tyrosine des immunorécepteurs) de LAIR1 lors de la liaison au Colec12 et au collagène 1, Keerthivasan et al. ont ensuite utilisé un test protéomique quantitatif pour établir un profil complet des événements de transduction du signal en aval de LAIR1. Des cellules THP-1 de type sauvage et déficientes en LAIR1 ont été stimulées avec des protéines recombinantes de collagène 1 ou de Colec12. Le profil protéomique de la signalisation de LAIR1 déclenchée par le Collagène 1 et Colec12 a mis en évidence des voies associées à la survie, à la prolifération et à la différenciation des cellules THP-1.

Une déficience en LAIR1 dans les cellules myéloïdes entraîne une prolifération anormale et l'apoptose

Les chercheurs ont ensuite généré des souris ^Lair1-/- afin d'étudier le rôle de LAIR1 dans les monocytes et les macrophages in vivo. La délétion de Lair1 a entraîné une diminution de la fréquence et du nombre de monocytes ^Ly6C-, mais une augmentation de la fréquence des monocytes ^Ly6C+ dans la moelle osseuse et les poumons. La voie de signalisation LAIR1 pourrait influencer la transition développementale des monocytes classiques vers les monocytes non classiques. Ce changement s’est accompagné d’une altération de la prolifération et de l’apoptose des monocytes non classiques issus de la moelle osseuse, ainsi que d’une altération de l’hétérogénéité des macrophages interstitiels dans les poumons.

L'expression de LAIR1 par les cellules myéloïdes est associée à une amélioration des résultats cliniques dans le mélanome

Compte tenu des modifications observées au niveau des monocytes et des TRM dans les poumons des souris ^Lair1-/-, Keerthivasan et al. ont étudié le rôle du déficit en LAIR1 dans les métastases tumorales. Ils ont injecté par voie intraveineuse, via la veine caudale, des cellules tumorales B16/F10 exprimant la luciférase, puis ont suivi la croissance tumorale. Au bout de 7 jours, les foyers métastatiques étaient deux fois plus nombreux et les taux de luciférase 2 à 3 fois plus élevés dans les poumons des souris ^Lair1-/-. Le déficit en LAIR1 spécifique aux cellules myéloïdes a favorisé la croissance métastatique dans ce modèle de mélanome. En revanche, le déficit en LAIR1 n’a pas eu d’impact sur la croissance sous-cutanée du mélanome B16. Ces résultats suggèrent que LAIR agit de manière autonome au niveau des cellules myéloïdes pour limiter la croissance tumorale métastatique dans les poumons.

Les chercheurs ont ensuite cherché à savoir si l'homéostasie des monocytes ^Ly6C- et ^Ly6C+ était altérée dans ^{les poumons Lair1-/-}porteurs de tumeurs B16. Grâce à une analyse par cytométrie, ils ont constaté que les monocytes ^{Lair1-/- Ly6C-} présentaient une activation accrue des voies p53 et de l'apoptose, tandis que les monocytes ^{Lair1-/- Ly6C+} affichaient une activité accrue dans les voies de l'angiogenèse et de l'IL-2-STAT5.

Les monocytes ^Ly6C- et ^Ly6C+ présentaient également des différences en ce qui concerne les voies activées dans le poumon tumoral par rapport au poumon sain. Les monocytes sanguins ^Ly6C- et ^Ly6C+ chez les souris porteuses de tumeurs présentaient également une expression accrue de CSF1R (CD115) dans les conditions ^Lair1-/-. Enfin, les auteurs ont étudié la corrélation entre LAIR1 et les signatures des cellules myéloïdes et ont identifié les monocytes et les macrophages ^Ly6C- comme la source la plus probable de l'expression de LAIR1 dans le mélanome métastatique. De plus, l'expression de LAIR1 s'est avérée associée à une amélioration des résultats cliniques dans le mélanome métastatique humain.

Il convient de noter que les cellules humaines développées dans notre modèle murin BRGSF-HIS (système immunitaire humain) expriment des récepteurs inhibiteurs spécifiques à l'être humain, tels que le LAIR1. Dans la rate comme dans la moelle osseuse, on a constaté que le LAIR1 était exprimé sur tous les leucocytes testés, et qu'il était fortement exprimé sur les lymphocytes T effecteurs et dans les cellules tueuses ^naturellesCD16-.

Références :

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2. Biswas SK et Mantovani A. Plasticité des macrophages et interaction avec les sous-ensembles lymphocytaires : le cancer comme paradigme. Nat. Immunol. 11 , 2014 ; 889–896
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