Cibler les cellules myéloïdes associées aux tumeurs : le nouveau Saint Graal de l'immuno-oncologie ?

Historiquement, le traitement du cancer s'est d'abord concentré sur la lutte contre le principal responsable : les cellules tumorales. Avec l'immuno-oncologie, l'accent s'est radicalement déplacé vers les cellules immunitaires, offrant ainsi de nouvelles cibles thérapeutiques au potentiel très élevé. La révolution que représentent les immunothérapies constitue désormais un tournant majeur dans l'histoire de l'oncologie.

Il est intéressant de noter que ces traitements ont d'abord ciblé les cellules immunitaires effectrices, c'est-à-dire les lymphocytes T. Le blocage des points de contrôle immunitaires (ICP) s'est révélé efficace dans de nombreux cancers, mais on observe une grande variabilité dans les réponses des patients, certaines tumeurs étant ou devenant résistantes à ces traitements.¹

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De nouveaux traitements, dont beaucoup sont envisagés dans le cadre d’associations thérapeutiques avec un blocage de l’ICP, sont désormais mis au point pour cibler une autre catégorie de cellules du microenvironnement tumoral (TME), afin de surmonter ou d’éviter la résistance aux immunothérapies. Parmi ces types de cellules du TME, les cellules myéloïdes associées à la tumeur, telles que les macrophages associés à la tumeur (TAM) ou les cellules suppressives d’origine myéloïde (MDSC), ont suscité un vif intérêt. En effet, on sait désormais qu'elles favorisent la progression tumorale et les métastases, stimulent l'angiogenèse et inhibent les réponses immunitaires anticancéreuses, constituant ainsi une population immunosuppressive puissante au sein du TME.² De nombreux groupes s'attachent désormais à cibler ces cellules myéloïdes associées à la tumeur afin de prévenir ou de surmonter l'évasion immunitaire.‍

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Stratégies visant les cellules myéloïdes associées aux tumeurs

Différentes stratégies sont étudiées pour cibler les cellules myéloïdes associées aux tumeurs.² L’une d’elles consiste à éliminer ces cellules ou à inhiber leur infiltration dans les tumeurs. Une approche explorée dans le cadre de cette stratégie consiste à bloquer les signaux attirant les MDSC vers les tumeurs — en d’autres termes, le blocage des chimiokines. Différents composés ont été testés pour cibler les récepteurs CCR5 et CXCR2 ; ils ont donné des résultats prometteurs en phase préclinique et font actuellement l’objet d’essais cliniques^.³ Une autre stratégie consiste à induire la différenciation et/ou la maturation de ces cellules, c’est-à-dire à les reprogrammer pour leur conférer une fonction antitumorale. Par exemple, les TAM sont hétérogènes mais considérés comme des macrophages de type M2, c'est-à-dire présentant un profil pro-tumorigène. Des composés sont désormais conçus pour les reprogrammer vers un profil anti-tumoral de type M1. L'une des cibles étudiées dans le cadre de cette stratégie est la famille des récepteurs de type T. Ces protéines, fortement exprimées sur les cellules immunitaires innées, sont connues pour détecter les microbes et déclencher une réponse immunitaire inflammatoire par l'activation de ces cellules. Activateur des TLR connu de longue date, le bacille de Calmette-Guérin (BCG) a été « réorienté » dans les années 1970, passant du statut de vaccin contre la tuberculose à celui de traitement du cancer de la vessie ; il est encore utilisé aujourd’hui en association avec un traitement anti-PD-1, bien que son mécanisme d’action précis reste incertain^.⁴ Différents composés ciblant les TLR ont été étudiés comme déclencheurs potentiels de la reprogrammation des TAM, mais à ce jour, l’imiquimod est le seul agoniste des TLR à avoir été approuvé par la FDA pour le traitement des carcinomes épidermoïdes et basocellulaires^.²

Comme mentionné précédemment, les cellules myéloïdes associées aux tumeurs font l’objet d’une attention particulière depuis quelques années, à juste titre, non seulement en tant que cibles pour de nouvelles thérapies, mais aussi en tant qu’outil de pronostic clinique. Ces cellules sont extrêmement hétérogènes et complexes, et elles interagissent avec pratiquement tous les autres composants cellulaires du microenvironnement tumoral (TME). Par conséquent, une meilleure compréhension du paysage myéloïde au sein des tumeurs contribuera à développer de nouveaux traitements ou à améliorer ceux qui existent déjà. À ce titre, il est primordial de disposer de modèles précliniques physiologiques pertinents pour leur étude.

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‍Références :

1. Schoenfeld AJ, Hellmann MD. Résistance acquise aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. Cancer Cell. 13 avril 2020 ; 37(4) : 443-455.
2. Mantovani A, Marchesi F, Jaillon S, Garlanda C, Allavena P. Cellules myéloïdes associées aux tumeurs : diversité et cibles thérapeutiques. Cell Mol Immunol. Mars 2021 ; 18(3) : 566-578.
3. Law AMK, Valdes-Mora F, Gallego-Ortega D. Les cellules suppressives d'origine myéloïde : une cible thérapeutique contre le cancer. Cells. 27 février 2020 ; 9(3) : 561.
4. Pettenati C, Ingersoll MA. Mécanismes de l'immunothérapie par le BCG et ses perspectives dans le cancer de la vessie. Nat Rev Urol. Oct. 2018 ; 15(10) : 615-625.