Évaluation prédictive in vivo de l'efficacité de l'immunothérapie : tHIS est un modèle fiable

Bien qu’ils travaillent dans des domaines thérapeutiques différents, tous les chercheurs du monde entier partagent un objectif commun : rassembler des connaissances et des données afin, à terme, d’aider les patients. L’une des principales difficultés – voire l’un des principaux obstacles – rencontrées pour atteindre cet objectif réside dans la faible transposabilité des résultats précliniques vers la pratique clinique. Pour surmonter ce défi, le développement de modèles précliniques optimisés et fiables revêt une importance capitale. En oncologie, différents laboratoires travaillent sur une approche spécifique : créer un avatar d’un patient donné afin de tester l’efficacité de traitements potentiels.^{1, 2} Dans le domaine de l’immuno-oncologie, la transposabilité des modèles précliniques peut s’avérer particulièrement délicate car, dans l’idéal, tant les tumeurs que le système immunitaire devraient être fidèlement représentés pour permettre une transposition correcte en milieu clinique.

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En 2020, Lang et al. ont démontré qu'une xénogreffe dérivée d'un patient (PDX) dans un modèle murin à système immunitaire humain reconstitué (HIS) pouvait être utilisée pour évaluer l'efficacité de l'immunothérapie dans le cancer corticosurrénalien^.³ Le modèle préclinique utilisé dans cette étude consistait en la xénogreffe d'une tumeur corticosurrénalienne dérivée d'un patient chez des souris BRGS-HIS, c'est-à-dire des souris dont le système immunitaire humain avait été reconstitué par injection de cellules de sang de cordon ombilical humain. Les souris porteuses de tumeurs ont été traitées par le pembrolizumab, un inhibiteur du point de contrôle PD-1, afin d’évaluer son effet sur la croissance tumorale et les cellules immunitaires humaines. Les données ont montré que le pembrolizumab inhibait significativement la croissance tumorale (Fig. 1A), ce qui correspondait à une augmentation de la fréquence des lymphocytes T ^CD8+ dans la tumeur (Fig. 1B), mais pas dans les organes lymphatiques périphériques (non illustré). Une analyse plus approfondie a montré que ces lymphocytes T ^CD8+ infiltrés présentaient une activation accrue (coloration ^HLA-DR+ ) et une production cytotoxique de granzyme B (^{coloration GrB+}; fig. 1C). De plus, une fréquence accrue de lymphocytes T ^Tim3+ a été observée, accompagnée d’une diminution du pourcentage de cellules myéloïdes ^Tim3+ dans la tumeur (données non présentées). Ces données ont été confirmées par une immunohistochimie multispectrale quantitative, démontrant en outre que le blocage du PD-1 augmentait l’infiltrat immunitaire dans le microenvironnement tumoral (fig. 1D). En effet, la plupart des cellules immunitaires se trouvaient dans les régions stromales intratumorales ; le traitement par pembrolizumab a induit une augmentation ^{des cellules CD8+}, des cellules suppressives d’origine myéloïde (MDSC) et des cellules myéloïdes activées (^HLA-DR+) dans le stroma intratumoral, ainsi qu’une augmentation des cellules cytotoxiques CD8+ (Granzyme ^B+) et des lymphocytes T activés (^HLA-DR+) tant dans le stroma intratumoral que dans la tumeur.

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Parallèlement à ces analyses, et ce qui est particulièrement intéressant, le patient à l’origine de la tumeur initiale a bénéficié d’un traitement anti-PD-1 à titre compassionnel. Les analyses pré-traitement réalisées par immunohistochimie multispectrale ont mis en évidence des modifications des marqueurs immunitaires similaires à celles observées dans le modèle animal (fig. 2A). Deux lésions métastatiques cibles ont été suivies pendant 16 mois de traitement par pembrolizumab et ont présenté une diminution significative de leur taille (fig. 2B), ce qui constitue une réponse remarquable.

Dans l'ensemble, ces données ont montré que ce modèle préclinique, à savoir une souris HIS porteuse d'une tumeur PDX, peut servir d'outil prédictif pour le traitement par immunothérapie, c'est-à-dire d'« avatar » du patient. Cela peut s'avérer particulièrement utile pour définir et étudier les mécanismes et les biomarqueurs associés à la réponse et/ou à la résistance aux immunothérapies.

Une version optimisée du modèle murin utilisé dans cette étude, la souris BRGSF-HIS, est disponible chez genOway, concepteur et fournisseur de nombreux modèles précliniques dans plusieurs domaines de recherche, notamment l'immuno-oncologie, le métabolisme, les maladies cardiovasculaires et les neurosciences.

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Références :

1. Bousquet G, Feugeas JP, Ferreira I, Vercellino L, Jourdan N, Bertheau P, de Bazelaire C, Barranger E, Janin A. La xénogreffe individuelle comme option thérapeutique personnalisée chez les femmes atteintes d'un cancer du sein triple négatif métastatique. Breast Cancer Res. 11 février 2014 ; 16(1) : 401.
2. Weroha SJ, Becker MA, Enderica-Gonzalez S, Harrington SC, Oberg AL, Maurer MJ, Perkins SE, AlHilli M, Butler KA, McKinstry S, Fink S, Jenkins RB, Hou X, Kalli KR, Goodman KM, Sarkaria JN, Karlan BY, Kumar A, Kaufmann SH, Hartmann LC, Haluska P. Les greffons tumoraux comme modèles in vivo chez les femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire. Clin Cancer Res. 1er mars 2014 ; 20(5) : 1288-97.
3. Lang J, Capasso A, Jordan KR, French JD, Kar A, Bagby SM, Barbee J, Yacob BW, Head LS, Tompkins KD, Freed BM, Somerset H, Clark TJ, Pitts TM, Messersmith WA, Eckhardt SG, Wierman ME, Leong S, Kiseljak-Vassiliades K. Développement d’un modèle murin humanisé de cancer corticosurrénalien pour caractériser les effets de l’anti-PD1 sur le microenvironnement tumoral. J Clin Endocrinol Metab. 1er janvier 2020 ; 105(1) : 26–42.