Les greffes tumorales dans la recherche préclinique : modèles, modèles… Au final, lequel est le plus performant ?

Comme dans tous les domaines de la recherche expérimentale, le développement de médicaments en oncologie repose en grande partie sur des modèles précliniques, notamment des modèles de rongeurs tels que la souris et le rat. Les modèles expérimentaux chez les rongeurs les plus courants en oncologie consistent en des tumeurs transplantables, dans lesquelles des cellules tumorales sont injectées à un animal receveur^.¹ Il existe aujourd’hui une grande variété de modèles de tumeurs transplantables, en fonction du type de receveur utilisé (immunocompétent ou immunodéprimé) et du type de cellules tumorales implantées (lignées cellulaires tumorales ou tumeurs provenant de patients).

Dans les modèles syngéniques (panneau de gauche), des lignées cellulaires tumorales de souris ou de rat sont implantées chez un receveur immunocompétent issu du même patrimoine génétique, ce qui correspond à un type d’allogreffe. Dans ce système modèle tumoral spécifique, toutes les cellules — tumorales, immunitaires et stromales (représentant le microenvironnement tumoral) — proviennent de la même espèce de rongeur. Cela permet de contrôler rigoureusement le déroulement expérimental, car cette méthode est très reproductible et économique. Grâce au développement d’outils efficaces d’édition génétique, il est désormais possible d’optimiser davantage les modèles syngéniques par l’humanisation génétique d’une cible spécifique d’intérêt. Dans ce cas, les cellules tumorales injectées et/ou les cellules du receveur expriment une version humaine du gène d’intérêt, bien que dans un système de rongeur.

‍

‍

Des souches de rongeurs immunodéficients ont également été développées et sont désormais couramment utilisées comme receveurs de xénogreffes (panneau central). Leur système immunitaire étant affaibli, des cellules humaines peuvent y être implantées pour former des tumeurs, ce qui permet d’étudier les marqueurs tumoraux et la physiologie humains. Là encore, les cellules stromales proviennent de rongeurs. Bien que très utiles pour les études sur les mécanismes d’action, ces modèles présentent un inconvénient majeur pour certaines applications : leur système immunitaire est affaibli.

Afin d'améliorer la transposabilité et de travailler sur un modèle comportant des cellules immunitaires humaines, il est possible de reconstituer un système immunitaire humain chez des receveurs immunodéprimés (panneau de droite). Des cellules tumorales humaines peuvent alors être implantées chez ces receveurs reconstitués, dans lesquels seules les cellules stromales proviennent de rongeurs. Ces modèles présentent une grande transposabilité, car la plupart des cellules de la tumeur sont d'origine humaine, mais ils restent un peu difficiles à manipuler et relativement coûteux.

Tous ces modèles présentent des avantages et des inconvénients, ainsi que des niveaux variables de pertinence physiologique, de complexité et, par conséquent, de coût. Il est intéressant de noter que différents modèles s'avèrent en réalité utiles pour différentes applications.

En immunothérapie, où les cellules cibles sont des cellules immunitaires, les receveurs doivent disposer d’un système immunitaire. C’est l’une des raisons pour lesquelles les modèles syngéniques sont largement utilisés en immuno-oncologie. Les modèles génétiquement humanisés, porteurs d’une version humaine d’une cible, peuvent servir de receveurs dans un système syngénique optimisé. Par exemple, les rongeurs génétiquement humanisés peuvent constituer un modèle de receveur fiable pour étudier l’efficacité et la toxicité des anticorps bispécifiques^.²,³ Ces receveurs génétiquement humanisés peuvent même recevoir une injection de lignée cellulaire syngénique « humanisée » afin de constituer un modèle comportant à la fois des cibles immunitaires et tumorales humaines. Par ailleurs, les xénogreffes tumorales humaines chez des souris reconstituées dotées d’un système immunitaire humain constituent également un modèle polyvalent pour mener des études d’efficacité et de toxicité des immunothérapies^.⁴,⁵

Pour d’autres traitements antitumoraux, où le système immunitaire n’est pas la cible principale, les xénogreffes dérivées de lignées cellulaires (souris immunodéprimées auxquelles on a implanté des lignées cellulaires humaines) et les xénogreffes dérivées de patients (souris immunodéprimées auxquelles on a implanté des cellules tumorales provenant de patients) présentent un intérêt particulier. En effet, les cellules immunitaires ne sont pas nécessaires au mécanisme d’action ni aux études d’efficacité préliminaires de ce type de traitements. Il est intéressant de noter que des rats immunodéprimés sont également disponibles et peuvent constituer un modèle privilégié pour certains domaines de recherche ou certaines applications.

Outre les études d'efficacité et de toxicité, le développement de médicaments comprend également des études pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamiques (PD). Récemment, un modèle immunodéprimé de PK/PD a été mis au point pour tester des traitements à base d’albumine : HSA/hFcRn/Rag1-KO.⁶ Ce modèle permet le développement de tumeurs chez des souris humanisées HSA/hFcRn, ce qui permet ainsi de mener des études de PK/PD sur des composés antitumoraux à base d’HSA.

Dans l’ensemble, l’ensemble du pipeline de développement de médicaments en oncologie est fortement influencé par la disponibilité de modèles animaux précliniques fiables. De nombreux modèles de greffes tumorales existent et sont utilisés aujourd’hui. En effet, selon l’application, un modèle syngénique « simple » peut constituer le système optimal, tandis que pour d’autres, un modèle de xénogreffe reconstituée s’avérera nécessaire. Enfin, bien qu’une grande diversité de modèles animaux soit déjà disponible pour la recherche en oncologie, de nouveaux modèles sont constamment mis au point afin d’améliorer leur pertinence et, espérons-le, leur transposabilité chez les patients.

‍

Références :

1. Sanmamed M.F., Chester C., Melero I., Kohrt H. Définition des modèles murins optimaux pour l'étude des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires et de leur association avec d'autres immunothérapies. Ann Oncol. Juillet 2016 ; 27(7) : 1190-8. doi : 10.1093/annonc/mdw041.
2. Dovedi S.J., Elder M.J., Yang C., et al. Conception et efficacité d’un anticorps bispécifique monovalent PD-1/CTLA-4 qui renforce le blocage du CTLA-4 sur les lymphocytes T activés PD-1+. Cancer Discov. Mai 2021 ; 11(5) : 1100-1117. doi : 10.1158/2159-8290.CD-20-1445.
3. Kvarnhammar A.M., Veitonmäki N., Hägerbrand K., et al. L'anticorps bispécifique CTLA-4 x OX40 ATOR-1015 induit des effets antitumoraux par le biais d'une activation immunitaire ciblée sur la tumeur. J Immunother Cancer. 2019 ; 7(1) : 103. doi:10.1186/s40425-019-0570-8.
4. Capasso A., Lang J., Pitts T.M., et al. Caractérisation des réponses immunitaires à l'immunothérapie anti-PD-1, en monothérapie ou en association, chez des souris humanisées sur le plan hématopoïétique ayant reçu des xénogreffes tumorales. J Immunother Cancer. 8 février 2019 ; 7(1) : 37. doi : 10.1186/s40425-019-0518-z.
5. Tentler J., Lang J., Capasso A., et al. Le RX-5902, un nouveau modulateur de la β-caténine, renforce l'efficacité des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires dans des modèles précliniques de cancer du sein triple négatif. BMC Cancer. 4 novembre 2020 ; 20(1) : 1063. doi : 10.1186/s12885-020-07500-1.
6. Mandrup O., Ong S.C., Lykkemark S., et al. Demi-vie programmable et effets antitumoraux de fusions bispécifiques « T-cell engager »-albumine présentant une affinité ajustée pour le FcRn. Commun Biol. 8 mars 2021 ; 4(1) : 310. doi : 10.1038/s42003-021-01790-2.