Évaluation de l'efficacité des activateurs de lymphocytes T in vivo : polyvalence des souris BRGSF-HIS

Au cours de la dernière décennie, l'immuno-oncologie est devenue le cœur de nombreuses études de recherche en oncologie et de nombreux programmes de développement de médicaments. Comme nous l'avons déjà évoqué dans l'un de nos éditoriaux, les immunothérapies anticancéreuses ont été mises au point pour tenter d'empêcher les cellules tumorales d'échapper aux cellules immunitaires et permettre à ces dernières de riposter.

Les promesses des activateurs de lymphocytes T

Outre le développement de composés visant à empêcher les cellules tumorales de tromper le système immunitaire en ciblant les points de contrôle immunitaires (également appelé « blocage des ICP »), des « T-cell engagers » (TCE) sont également mis au point pour recruter physiquement des lymphocytes T au niveau du site tumoral.^{1 Les TCE} , composés uniques ciblant le corécepteur CD3 des lymphocytes T et un antigène spécifique à la tumeur, se sont révélés très prometteurs lors d’études précliniques et cliniques. Cependant, comme pour tout type de composé, l’évaluation de leur efficacité et de leur innocuité en milieu préclinique reste un défi et nécessite la disponibilité de modèles précliniques pertinents et fiables.²

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Évaluation de l'efficacité d'un activateur de lymphocytes T dans le modèle BRGSF-HIS

Les souris BRGSF-HIS constituent un modèle fiable pour évaluer la sécurité des TCE, en particulier leur capacité à induire une libération de cytokines et des caractéristiques de type CRS^.³ En effet, ces souris présentent plusieurs caractéristiques spécifiques qui les rendent particulièrement polyvalentes : leur compartiment myéloïde peut être stimulé in vivo, leurs compartiments lymphoïde et myéloïde sont fonctionnels, elles sont radiorésistantes et leur durée de vie est prolongée, ce qui offre une large fenêtre thérapeutique.

À titre d'exemple, le ciblage bispécifique du corécepteur CD3 des lymphocytes T et de la molécule de surface CD20 des lymphocytes B dans un modèle de lymphome à cellules B a entraîné une inhibition de la croissance tumorale chez les souris BRGS-HIS.

Évaluation de l'efficacité d'un engager de lymphocytes T anti-CD3/anti-CD20 dans un modèle de lymphome à cellules B.

Des souris BRGS-HIS âgées de 14 semaines ont reçu une injection sous-cutanée de^{5 × 10⁶} cellules Daudi humaines (lymphome B de Burkitt d’origine afro-américaine) exprimant la luciférase. Au jour 3 et au jour 7 suivant l'inoculation cellulaire, les souris ont reçu par voie intraveineuse du PBS (HIS-CTL en noir), un anticorps anti-CD3 humain (HIS-aCD3 en bleu ; 1 mg/kg), un anticorps anti-CD20 humain (HIS-aCD20 en rouge ; 1 mg/kg), ou un TCE anti-CD3/CD20 humain (HIS-TCE en vert ; 1 mg/kg). Des souris BRGS immunodéficientes ont également été inoculées à titre de contrôle (BRGS-CTL en violet). La prolifération des cellules tumorales a été suivie par des mesures de bioluminescence in vivo.

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Il est intéressant de noter que le ciblage du CD3 ou du CD20 seul n’a pas empêché la croissance tumorale, ce qui suggère que le recrutement des lymphocytes T vers les lymphocytes B tumoraux par le TCE est nécessaire pour obtenir une inhibition de la croissance tumorale. Il convient de souligner que la réponse au traitement par TCE chez les souris BRGSF-HIS s’est avérée dépendante du donneur (données non présentées), ce qui pourrait refléter la variabilité des réponses observées chez les patients.

Étant donné que le système immunitaire des souris BRGSF-HIS contient des cellules humaines et que ces souris permettent la croissance tumorale d’une grande variété de cellules cancéreuses humaines, des cibles immunitaires humaines et des antigènes tumoraux humains sont co-exprimés dans ce modèle. Cela signifie que l’efficacité et/ou la sécurité de pratiquement n’importe quel composé pourraient être testées sur des souris BRGSF-HIS, quelle que soit sa ou ses cibles spécifiques.

Il convient de noter que le modèle BRGSF-HIS est disponible chez genOway, concepteur et fournisseur de nombreux modèles précliniques dans plusieurs domaines de recherche, notamment l'immuno-oncologie, le métabolisme, les maladies cardiovasculaires et les neurosciences.

Références :

1. Zhou S, Liu M, Ren F, Meng X, Yu J. Panorama des molécules bispécifiques ciblant les lymphocytes T dans le traitement du cancer. Biomark Res. 26 mai 2021 ; 9(1) : 38.
2. Pandiella A, Calvo E, Moreno V, Amir E, Templeton A, Ocana A. Réflexions sur le développement clinique des agents immuno-oncologiques dans le traitement du cancer. Front Immunol. 11 août 2023 ; 14 : 1229575.
3. ‍https://www.genoway.com/science/publications/commentary/assess-t-cell-engagers