L'importance de la conception génétique dans le choix d'un modèle préclinique - Étude de cas sur le récepteur du GLP-1 (GLP-1R)

Zoom sur les modèles précliniques des troubles métaboliques — Étude de cas sur le GLP-1R

Le choix d’un modèle préclinique est essentiel pour étayer la conception prévue de l’essai clinique. Au cours des 20 dernières années, les chances de succès d’un composé entrant en phase I d’essais cliniques ont été légèrement inférieures à 10 %, ce qui signifie que sur 20 composés atteignant le stade des essais cliniques, seuls deux ont obtenu une autorisation de mise sur le marché. Il convient de noter que, dans 75 à 80 % des cas, ces échecs semblent liés à l’incapacité des médicaments jugés efficaces dans les modèles animaux à faire la transition vers les essais cliniques, ce qui a conduit certains chercheurs à qualifier ce fossé de « vallée de la mort^{».¹,² Souvent}, ces échecs sont dus à un manque d’analyses approfondies de la biologie du gène cible. C’est pourquoi, avant de créer un modèle préclinique, il est impératif d’étudier la biologie du gène cible et de connaître l’objectif final du projet scientifique. Par exemple, le modèle optimal pour la validation d’une cible peut être différent de celui conçu pour évaluer la toxicité d’un composé, même si les deux visent à inactiver l’expression de la cible. Par conséquent, les stratégies génétiques permettant de générer ces modèles peuvent varier^.³ L’exemple de deux modèles murins exprimant un récepteur humanisé du peptide-1 de type glucagon (GLP-1R) illustre parfaitement ce point.

Le GLP-1R appartient à la famille des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) de classe B, un vaste groupe de protéines de surface cellulaire impliquées dans le contrôle de nombreux processus cellulaires^.⁴ Plus précisément, le GLP-1R participe à l’homéostasie du glucose, en régulant avec précision les cascades de signalisation intracellulaires conduisant à la sécrétion d’insuline, et contribue au contrôle de l’apport alimentaire, en transmettant les signaux de satiété gastrique au système nerveux central.^⁵,⁶ Les agonistes du GLP-1R (GLP-1RA) constituent donc une stratégie thérapeutique précieuse pour traiter un certain nombre de troubles métaboliques, notamment l’obésité et le diabète de type 2.^⁷

Jusqu’à récemment, la seule façon pour les scientifiques de tester l’efficacité et la toxicité des agonistes du récepteur du GLP-1 (GLP-1RA) consistait à mener des études précliniques sur des rongeurs exprimant ou non le récepteur murin du GLP-1.^⁸⁻¹¹ Cependant, ces souris ne reproduisent pas ce qui est observé chez l’homme, car elles sont, par exemple, protégées contre l’obésité induite par un régime riche en graisses.^¹² Afin d’améliorer la transposition des résultats du laboratoire au chevet du patient, Lucy Jun et ses collègues ont créé en 2014 une souris exprimant un récepteur GLP-1R humanisé (genO-hGLP-1R).^¹² Quelques années plus tard, Saxena et al. ont décidé d’étudier l’activité in vivo d’un nouvel agoniste du récepteur du GLP-1 (GLP-1RA) — le danuglipron — en utilisant ce même modèle^.¹³ Cependant, contrairement à ce qui est habituellement observé lors de l’administration du liraglutide, un agoniste du GLP-1RA à action prolongée, cette souris ne présentait aucun effet sur la tolérance au glucose ni sur la prise alimentaire, ce qui a conduit à émettre l’hypothèse que le hGLP-1R n’était soit pas exprimé, soit non fonctionnel dans le cerveau de cette souris^.¹⁴ Il a alors été décidé de créer un autre modèle genO-hGLP-1R à l’aide d’une nouvelle stratégie génétique incluant spécifiquement la contrainte de maintenir l’expression du GLP-1R dans le cerveau. Grâce à ce modèle optimisé, Saxena et ses collègues ont obtenu une expression et une activité adéquates du hGLP-1R dans les tissus d’intérêt. Il convient de noter que ce modèle leur a non seulement permis d’évaluer l’efficacité et la toxicité du danuglipron, mais aussi de mener un essai de phase I chez 98 patients atteints de diabète de type 2.¹⁴ Cette histoire souligne l’importance de la conception génétique pour garantir la pertinence physiologique et la transposabilité des résultats obtenus dans les modèles précliniques.

En effet, il est important d’adopter une perspective clinique dès les premières étapes des projets de découverte de médicaments, car cela facilitera le choix du modèle le plus approprié, c’est-à-dire celui qui répond le mieux aux objectifs de recherche de l’étude dans le cadre des contraintes imposées. Dans cette optique, le vieil adage « Commencez par la fin en tête » s’avère particulièrement pertinent lors de la conception d’une stratégie génétique, car l’utilisation d’un modèle inadapté pour l’évaluation préclinique des risques peut fausser l’interprétation des données. Il convient de noter que le modèle préclinique optimisé de souris humanisée utilisé dans l’étude menée par Saxena et ses collègues a été développé par genOway, concepteur et fournisseur de nombreux modèles précliniques dans plusieurs domaines de recherche, notamment l’immuno-oncologie, le métabolisme, les maladies cardiovasculaires et les neurosciences.

Références :

1. Dowden, H. et Munro, J. « Tendances en matière de taux de réussite clinique et d’orientation thérapeutique ». Nat Rev Drug Discov 18, 495–496 (2019).
2. Butler, D. « Recherche translationnelle : franchir la vallée de la mort ». Nature 453, 840–842 (2008).
3. Theurey, P., Thiam, K., Chérify, Y., Fraichard, A. et Rezza, A. « L'édition génomique dans les modèles cellulaires de maladies ». *Genome Editing in Drug Discovery* (2022).
4. Poyner, D. R. et Hay, D. L. Récepteurs couplés aux protéines G de la famille de la sécrétine (classe B) : perspectives moléculaires et cliniques. British Journal of Pharmacology 166, 1–3 (2012).
5. Hayes, M. R., Bradley, L. et Grill, H. J. « L’activation endogène du récepteur du peptide-1 de type glucagon (GLP-1) dans le cerveau postérieur contribue au contrôle de la prise alimentaire en régulant les signaux de satiété gastrique. » Endocrinology 150, 2654–2659 (2009).
6. Manchanda, Y., Bitsi, S., Kang, Y., Jones, B. et Tomas, A. « Contrôle spatio-temporel de l'activité du récepteur du GLP-1 ». Current Opinion in Endocrine and Metabolic Research 16, 19–27 (2021).
7. Andersen, A., Lund, A., Knop, F. K. et Vilsbøll, T. « Le peptide 1 de type glucagon : rôle dans la santé et la maladie ». Nat Rev Endocrinol 14, 390–403 (2018).
8. Day, J. W. et al. Un nouveau co-agoniste du glucagon et du GLP-1 élimine l'obésité chez les rongeurs. Nat Chem Biol 5, 749–757 (2009).
9. Noyan-Ashraf, M. H. et al. Le liraglutide, agoniste du récepteur du GLP-1, active des voies cytoprotectrices et améliore les résultats après un infarctus du myocarde expérimental chez la souris. Diabetes 58, 975–983 (2009).
10. Panjwani, N. et al. L'activation du récepteur du GLP-1 réduit indirectement l'accumulation de lipides hépatiques, mais n'atténue pas le développement de l'athérosclérose chez les souris mâles diabétiques ApoE−/−. Endocrinology 154, 127–139 (2013).
11. Turton, M. D. et al. Rôle du peptide-1 de type glucagon dans la régulation centrale de l'alimentation. Nature 379, 69–72 (1996).
12. Jun, L. S. et al. Un nouveau modèle humanisé du récepteur du GLP-1 permet à la fois la purification par affinité et la délétion du récepteur par la technique Cre-LoxP. PLoS ONE 9, e93746 (2014).
13. Griffith, D. A. et al. Un agoniste oral à petites molécules du récepteur humain du peptide-1 de type glucagon. http://biorxiv.org/lookup/doi/10.1101/2020.09.29.319483 (2020) doi:10.1101/2020.09.29.319483.
14. Saxena, A. R. et al. Le danuglipron (PF-06882961) dans le diabète de type 2 : un essai de phase I randomisé, contrôlé par placebo, à doses multiples croissantes. Nat Med 27, 1079–1087 (2021).