De nouvelles perspectives pour des traitements innovants contre l'obésité

La lipolyse stimule l'expression du récepteur GPR3, qui est constitutivement actif, afin d'induire la thermogenèse adipeuse

Olivia Sveidahl Johansen et al. Cell. 24 juin 2021

Le tissu adipeux brun (BAT) fonctionne comme un « four » biologique qui réchauffe l’organisme en consommant le glucose et les lipides circulants. Pour nos ancêtres placentaires, ce processus thermogénique (c’est-à-dire générateur de chaleur) leur a conféré un avantage sélectif leur permettant de quitter les profondeurs obscures du sous-sol pour s’installer dans des habitats de surface ; pour les humains modernes, en revanche, il pourrait constituer une véritable panacée contre deux causes majeures de mortalité : le surpoids et l’obésité.¹

‍

Plusieurs études ont en effet démontré que le BAT joue un rôle clé dans le métabolisme énergétique en augmentant la lipolyse, en réduisant la glycémie et en sécrétant des adipokines (c'est-à-dire des cytokines sécrétées par le tissu adipeux) impliquées dans la régulation de l'inflammation, l'action de l'insuline et le métabolisme du glucose^.² À ce titre, le BAT est devenu une cible thérapeutique potentielle contre l'obésité et ses complications associées^.³

Le catabolisme thermogénique des BAT est activé par les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR), un vaste groupe de récepteurs de surface cellulaire qui réagissent à divers signaux externes tels que les peptides, les glucides et les lipides^.⁴ Pendant de nombreuses années, on a cru que les GPCR ne pouvaient moduler la signalisation intracellulaire qu’en se liant à l’une de ces molécules : une étude récente menée par une équipe de chercheurs de la Fondation Novo Nordisk a démontré que cette croyance était erronée.^⁵⁻⁷

Dans leur article, récemment publié dans *Cell*, Olivia Sveidahl Johansen et ses collègues ont mis en lumière ce qui constitue bel et bien un nouveau mécanisme d’activation du récepteur couplé aux protéines G de type 3 (GPR3). Plus précisément, ils ont découvert que le GPR3 possède une capacité de signalisation innée (c’est-à-dire qu’il ne nécessite aucun ligand exogène), qu’il est constitutivement actif et que son expression est augmentée par l’exposition au froid. Il est important de noter que les auteurs ont également montré que l’activation du GPR3 dans le tissu adipeux brun (BAT) permet de lutter contre les maladies métaboliques : cela a été élégamment démontré à l’aide de souris génétiquement modifiées surexprimant le GPR3 dans les adipocytes thermogéniques, nourries en continu avec un régime hypercalorique. De manière surprenante, les auteurs ont constaté que l’augmentation de l’expression du GPR3 dans le BAT suffit à elle seule à stimuler la dépense énergétique et à contrer les maladies métaboliques chez la souris, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives pour des traitements potentiellement innovants contre l’obésité. Il convient de noter que les souris génétiquement modifiées utilisées dans cette étude ont été générées par genOway, concepteur et fournisseur de multiples modèles précliniques dans plusieurs domaines de recherche, notamment l’immuno-oncologie, le métabolisme, les maladies cardiovasculaires et les neurosciences.

Références :

1. Obésité et surpoids. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight (2021).
2. Balistreri, C. R., Caruso, C. et Candore, G. « Le rôle du tissu adipeux et des adipokines dans les maladies inflammatoires liées à l'obésité ». *Mediators of Inflammation*, 2010, p. 1-19 (2010).
3. Razzoli, M. et al. L'activation du tissu adipeux brun induite par le stress prévient l'obésité dans des conditions de faible thermogenèse adaptative. Molecular Metabolism 5, 19–33 (2016).
4. GPCR.
5. Kobilka, B. K. Structure et activation des récepteurs couplés aux protéines G. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes 1768, 794–807 (2007).
6. Wettschureck, N. et Offermanns, S. « Les protéines G chez les mammifères et leurs fonctions spécifiques à chaque type cellulaire ». Physiological Reviews 85, 1159–1204 (2005).
7. Sveidahl Johansen, O. et al. La lipolyse stimule l'expression du récepteur GPR3, constitutivement actif, afin d'induire la thermogenèse adipeuse. Cell 184, 3502-3518.e33 (2021).