免疫チェックポイント阻害剤：がんを克服するための戦略か？

私たちの免疫系は、常に 病原体を警戒しており、病原体を見つけると、 それに対抗するために戦略的な攻撃を仕掛けます。これがいわゆる 免疫応答です。 しかし、健康な細胞や組織への潜在的な副次的な 損傷を最小限に抑えるためには、この応答 を抑制する必要があります。^{(1, 2)} そして、まさにそれが抑制性免疫チェックポイントの役割 であり、 T細胞 および抗原提示細胞の両方に自然に発現する多数の分子が、自己組織上に発現するリガンドを認識することで、自己寛容を維持し、 組織損傷を制限している。⁽³⁾ 過去30年間で、細胞傷害性 Tリンパ球関連抗原4（CTLA-4）やプログラムされた 細胞死タンパク質1（PD-1）など、幅広い免疫チェックポイント分子 が同定されており、これらの発見により、ジェームズ・P・ アリソンと本庶佑は2018年にノーベル医学賞を受賞した。 これら両方のタンパク質は、T 細胞の活性化に対する負の調節因子として作用し、それによって 望ましくない免疫応答を防ぐ。^{(4, 5, 6, 7, 8)}

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免疫チェックポイントは多くの腫瘍細胞上にも発現しており、これにより 、腫瘍細胞は宿主の免疫応答を巧妙に回避し 、制御不能に増殖することが可能となる。⁽⁹⁾ 興味深いことに、いくつかの 生体内研究により、 PD-1 や CTLA-4 といった主要な免疫チェックポイント を標的とする抗体 がそれらの機能を阻害し、それによって 特定の腫瘍細胞の排除が可能になることが実証されています。 ^{(2, 10, 11, 12)} これらの知見は、 抗腫瘍免疫を強化するために免疫チェックポイントを標的とする根拠を提供し、 がん治療に革命をもたらしました。実際、PD-1や CTLA-4を含むいくつかの免疫 チェックポイント分子は、 特定の種類のがん の治療薬として米国食品医薬品局（FDA） により承認されており、その他の分子については臨床試験が行われています。⁽¹²⁾ チェックポイント阻害剤として知られるこれらの新しい免疫療法は、 転移性黒色腫、非小細胞肺がん、 肝がんなどの固形がんに対して非常に 効果的な治療法であり、 以前は例外なく致命的であった疾患に対して、患者に持続的な寛解をもたらすものである。^{(12, 13, 14)}

蓄積されるエビデンスによると、チェックポイント阻害剤の恩恵を受ける患者はごく一部に過ぎないことが示唆されており（ ）、 そのうちの一部では、 幅広い重篤な自己免疫反応が発現することがある。^{(3, 13, 15, 16)} これらの観察結果 により、 予測バイオマーカーの開発が必要となり、 治療に反応する患者と反応しない患者を区別し、 有害作用を回避し、 各患者に最適な 免疫チェックポイント 阻害剤を用いた治療法を選択するための意思決定プロセスを円滑にする ことが求められている。^{(12, 17)} 現在進行中の臨床研究により、その一部（例： 免疫細胞数、ネオ抗原、遺伝子変異）はすでに特定されている。⁽¹²⁾ 、またその他の研究も 進行中であり、 これらは、 がん治療における個別化医療に向けた重要な第一歩 となる可能性がある。

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参考文献：

1. Ceeraz S、Nowak EC、Noelle RJ (2013) 免疫調節および疾患におけるB7ファミリーチェックポイント調節因子。Trends Immunol 34: 556.
2. Peggs KS、Quezada SA、Allison JP (2009) がん免疫療法：共刺激アゴニストおよび共抑制アンタゴニスト。Clin Exp Immunol 157: 9.
3. Paluch C、Santos AM、Anzilotti C、Cornall RJ、Davis SJ (2018) 自己免疫疾患における治療標的としての免疫チェックポイント。Front Immunol 9: 2306.
4. Linsley PS、Ledbetter JA (1993) 抗原に対するT細胞応答におけるCD28受容体の役割。Annu Rev Immunol 11: 191.
5. Qureshi OS、Zheng Y、Nakamura K、Attridge K、Manzotti C、Schmidt EM、Baker J、Jeffery LE、Kaur S、Briggs Z、Hou TZ、Futter CE、Anderson G、Walker LS、Sansom DM (2011) CD80およびCD86のトランスエンドサイトーシス：CTLA-4の細胞外機能の分子的基盤。 『Science』 332: 600.
6. Sharpe AH、Pauken KE (2018) PD1抑制経路の多様な機能。Nat Rev Immunol 18: 153.
7. Khailaie S、Rowshanravan B、Robert PA、Waters E、Halliday N、Badillo Herrera JD、Walker LSK、Sansom DM、Meyer-Hermann M (2018) CTLA4の輸送特性の解明とその機能への示唆。Biophys J 115: 1330.
8. Wei SC、Duffy CR、Allison JP (2018) 免疫チェックポイント阻害療法の根本的なメカニズム。Cancer Discov 8: 1069.
9. Pardoll DM (2012) がん免疫療法における免疫チェックポイントの阻害。Nat Rev Cancer 12: 252.
10. Curran MA、Montalvo W、Yagita H、Allison JP (2010) PD-1およびCTLA-4の併用阻害により、B16メラノーマ腫瘍内への浸潤T細胞が増加し、制御性T細胞および骨髄系細胞が減少する。Proc Natl Acad Sci USA 107: 4275.
11. Selby M、Englehardt J、Lu L-S、Quigley M、Wang C、Chen B、Korman AJ (2013) 前臨床モデルにおける免疫チェックポイント分子CTLA-4およびPD-1の同時阻害による抗腫瘍活性。J Clin Oncol 31 (補遺；抄録 3061)。
12. Darvin P、Toor SM、Sasidharan Nair V、Elkord E (2018) 免疫チェックポイント阻害剤：最近の進展と潜在的なバイオマーカー。Exp Mol Med 50: 165.
13. Auslander N、Zhang G、Lee JS、Frederick DT、Miao B、Moll T、Tian T、Wei Z、Madan S、Sullivan RJ、Boland G、Flaherty K、Herlyn M、Ruppin E (2018) 転移性黒色腫における免疫チェックポイント阻害療法への反応の堅牢な予測。Nat Med 24: 1545.
14. Xu F、Jin T、Zhu Y、Dai C (2018) 肝がんにおける免疫チェックポイント療法。J Exp Clin Cancer Res 37: 110.
15. 原田 K、アブデルハキーム AAF、アジャニ J (2019) バランスを保つこと：食道・胃がんに対する二重免疫チェックポイント阻害療法。Nat Rev Clin Oncol 16: 9.
16. Teufel A、Zhan T、Härtel N、Bornschein J、Ebert MP、Schulte N (2019) 免疫チェックポイント阻害剤によって誘発される免疫関連有害事象の管理。Cancer Lett. 2019年4月30日。
17. Janjigian YY、Bendell J、Calvo E、Kim JW、Ascierto PA、Sharma P、Ott PA、Peltola K、Jaeger D、Evans J、de Braud F、Chau I、Harbison CT、Dorange C、Tschaika M、 Le DT (2018) CheckMate-032試験：転移性食道・胃がん患者におけるニボルマブおよびニボルマブとイピリムマブの併用療法の有効性と安全性。J Clin Oncol 36: 2836.