毒性と治療効果の切り離し：ATOR-1015に関する事例研究

以前の関連解説で述べたように、いくつかの研究により、CTLA-4阻害療法、特にPD-1標的療法と併用した場合、がん患者の全生存期間を延長することが示されている。^1–3しかし、既存の抗CTLA-4療法は、単剤療法・併用療法を問わず、重篤な免疫関連有害事象を伴うため、その使用が著しく制限されており、このT細胞の負の調節因子に対する新たな治療法の開発が求められている。

毒性と有効性を切り離すための有望なアプローチとして、2つの標的マーカーを標的とする二重特異性抗体（BsAb）を用い、腫瘍への局在化を促進することが挙げられる。 この目的のために、Alligator Bioscience社の科学者たちは、CTLA-4とOX40を同時に標的とする新規のBsAb「ATOR-1015」を開発した。⁴この化合物は、in vitroにおいて、CTLA-4を発現する細胞とOX40を発現する細胞を架橋し、T細胞の活性化およびTregの枯渇を誘導できることが示された。

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その化合物の in vivoを評価するため、著者らはヒト化OX40（hOX40）マウスを用いた同系モデルにおいて、ATOR-1015の有効性を検証した。その結果、この新規B細胞由来抗体（BsAb）は、前世代のCTLA-4単剤療法と比較して、腫瘍体積を減少させ（図1A）、生存期間を延長した（図1B）ことが示された。 興味深いことに、この治療法は免疫学的記憶も誘導した。すなわち、ATOR-1015治療後に腫瘍が消失したマウス（完全奏効例）は、再感染試験において腫瘍を発症しなかった（図1C）。

これらの同系モデルは、腫瘍内の免疫細胞を標的とするATOR-1015の作用や、当該免疫細胞を活性化させる可能性をより詳細に検討するためにも用いられた。実際、ATOR-1015は腫瘍へと誘導され、そこで腫瘍浸潤細胞に選択的に結合し（図2A）、^CD8+T細胞／Treg比を増加させることが示された（図2B）。 興味深いことに、この新規BsAbは、これらのアッセイにおいて、抗CTLA-4抗体および抗OX40抗体のいずれかを単独で使用した場合よりも優れた性能を示し、従来の治療法に対する優位性を実証した。

こうした有望な前臨床結果を受け、進行性および／または難治性の固形がん患者を対象に、ATOR-1015を用いた初のヒト臨床試験が開始された。すでに予備的な結果が得られており、臨床転帰への好影響および免疫関連有害事象（irAE）の減少が示唆されている。^5,6

なお、本研究で使用されたヒト化マウス前臨床モデルは、免疫腫瘍学分野における複数の前臨床モデルの設計・提供を行うgenOway社によって作製されたものである。このhOX40マウスにより、 in vivo 有効性の評価およびプロファイリングを可能にする。

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参考文献：

1. Rotte A. がん治療におけるCTLA-4およびPD-1阻害剤の併用療法。J Exp Clin Cancer Res.2019;38(1):255. doi:10.1186/s13046-019-1259-z
2. Antonia SJ、López-Martin JA、Bendell J、他。再発小細胞肺がんにおけるニボルマブ単剤療法およびニボルマブ＋イピリムマブ併用療法（CheckMate 032）：多施設共同、非盲検、第1/2相試験。『The Lancet Oncology』. 2016;17(7):883-895. doi:10.1016/S1470-2045(16)30098-5
3. Robert C. がん治療における免疫チェックポイント阻害剤の10年。Nat Commun. 2020;11(1):3801. doi:10.1038/s41467-020-17670-y
4. Kvarnhammar AM、Veitonmäki N、Hägerbrand K、他。CTLA-4 × OX40 二重特異性抗体 ATOR-1015 は、腫瘍を標的とした免疫活性化を通じて抗腫瘍効果を誘導する。J Immunother Cancer.2019;7(1):103. doi:10.1186/s40425-019-0570-8
5. Yachnin J、Ullenhag GJ、Carneiro A、他。進行性および／または難治性の固形悪性腫瘍患者を対象とした、CTLA-4×OX40二重特異性抗体「ATOR-1015」の安全性を評価する、ヒト初となる第I相試験。JCO. 2020 ;38(15_suppl):3061-3061. doi:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.3061
6. Alligator Bioscience AB. ATOR-1015 ヒトを対象とした初の臨床試験。https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03782467