前臨床研究における腫瘍移植片：モデル、モデル、そして全体として、一体どれが最も適しているのか？

他のあらゆる実験的研究分野と同様、腫瘍学における創薬も、主に前臨床モデル、とりわけマウスやラットなどの齧歯類モデルに依存している。 腫瘍学において最も一般的な実験用げっ歯類モデルは、受容体動物に腫瘍細胞を注入して作製される移植性腫瘍モデルである。¹現在、使用される受容体の種類（免疫能を有する動物または免疫不全動物）や移植される腫瘍細胞の種類（腫瘍細胞株または患者由来の腫瘍）に応じて、さまざまな移植性腫瘍モデルが利用可能である。

同系モデル（左図）では、マウスまたはラットの腫瘍細胞株を、同じ遺伝的背景を持つ免疫能を有する受容体に移植します。これは同種移植の一種です。この特定の腫瘍モデルシステムでは、腫瘍細胞、免疫細胞、および間質細胞（腫瘍微小環境を表す）のすべての細胞が、同じ齧歯類種に由来しています。再現性が高く、費用対効果にも優れているため、実験スケジュールを厳密に管理することが可能です。 効率的な遺伝子編集ツールの開発により、現在では、特定の関心対象を遺伝子レベルでヒト化することで、同系モデルをさらに最適化することが可能となっている。その場合、げっ歯類のシステム内ではあるものの、注入された腫瘍細胞および／または受容体の細胞は、関心対象の遺伝子のヒト型を発現することになる。

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免疫不全の齧歯類系統も開発されており、現在では異種移植の受容体として広く利用されている（中央の図）。これらの動物は免疫系に障害があるため、ヒト細胞を移植して腫瘍を形成させることができ、ヒトの腫瘍マーカーや生理機能の研究が可能となる。ここでも、間質細胞は齧歯類由来である。作用機序の研究には非常に有用である一方、これらのモデルには、一部の応用において重大な欠点がある。それは、免疫系に障害があるという点である。

臨床応用可能性を高め、ヒトの免疫細胞を用いたモデルで研究を行うために、免疫不全の受容体にヒトの免疫系を再構築することができる（右図）。その後、これらの再構築された受容体にヒトの腫瘍細胞を移植することができ、その際、間質細胞のみがげっ歯類由来のままとなる。腫瘍内の細胞の大部分がヒト由来であるため、これらのモデルは臨床応用可能性が高いが、取り扱いがやや難しく、費用もかなりかかる。

これらのモデルにはすべて長所と短所があり、生理学的妥当性や複雑さ、ひいてはコストの面でもそれぞれ異なるレベルを示しています。興味深いことに、用途によって実際に有用なモデルは異なります。

標的細胞が免疫細胞である免疫療法においては、受容体は免疫系を備えている必要がある。これが、免疫腫瘍学において同系モデルが広く用いられている理由の一つである。標的のヒト型を保有する遺伝子ヒト化モデルは、最適化された同系システムにおいて受容体として使用することができる。 例えば、遺伝子ヒト化げっ歯類は、二重特異性抗体の有効性および毒性を研究するための信頼性の高い受容体モデルを提供することができる。^2,3これらの遺伝子ヒト化受容体には、「ヒト化」された同系細胞株を注入することで、免疫標的と腫瘍標的の両方がヒト由来であるモデルを構築することも可能である。あるいは、ヒト免疫系を再構築したマウスにおけるヒト腫瘍異種移植片も、免疫療法薬の有効性および毒性試験を行うための汎用性の高いモデルとなっている。^4,5

免疫系を主な標的としないその他の抗腫瘍治療においては、細胞株由来異種移植片（免疫不全マウスにヒト細胞株を移植したもの）および患者由来異種移植片（免疫不全マウスに患者由来の腫瘍細胞を移植したもの）が特に注目されています。実際、この種の治療薬の作用機序や予備的な有効性試験において、免疫細胞は必要とされません。 興味深いことに、免疫不全ラットも利用可能であり、特定の研究分野や用途においては、より好ましいモデルとなり得る。

有効性および毒性試験に加え、創薬には薬物動態（PK）および薬力学（PD）の研究も含まれます。 最近、アルブミンを基盤とする治療薬を試験するための免疫不全PK/PDモデル、^{すなわちHSA/hFcRn/Rag1-KO.6が}開発された^。このモデルでは、ヒト化HSA/hFcRnマウスに腫瘍を発生させることができるため、抗腫瘍性のHSAを基盤とする化合物のPK/PD試験を実施することが可能となる。

全体として、腫瘍学における医薬品開発パイプライン全体は、信頼性の高い前臨床動物モデルの利用可能性に大きく左右される。現在、数多くの腫瘍移植モデルが利用可能であり、実際に使用されている。実際、用途によっては、「単純な」同系移植モデルが最適なシステムとなる場合もある一方で、他の用途では再構成された異種移植モデルが必要となる場合もある。 最後に、がん研究にはすでに多種多様な動物モデルが利用可能ですが、臨床との関連性を高め、ひいては患者への応用可能性を向上させるため、新たなモデルが絶えず開発されています。

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参考文献：

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2. Dovedi S.J.、Elder M.J.、Yang C. 他。PD-1陽性の活性化T細胞におけるCTLA-4遮断効果を増強する単価二特異性PD-1/CTLA-4抗体の設計と有効性。Cancer Discov.2021年5月;11(5):1100-1117. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1445.
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