戦略的CD3エピトープのヒト化により、完全な免疫能を有するin vivo モデルにおいて、臨床用T細胞エンゲージャーの評価が可能となる

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Chan S ほか.Sci Rep.2022年3月‍

T細胞エンゲージャー（TCE）、すなわちCD3と腫瘍関連抗原を標的とする二重特異性抗体は、免疫腫瘍学の分野で大きな注目を集めている。これらの化合物は前臨床試験においてしばしば有効性が実証されているが、臨床への応用可能性は実験条件や使用される前臨床モデルに大きく依存する。TCEの有効性と毒性を最適に評価するためには、免疫系が損なわれておらず、正常に機能していることが必要であり、ヒトCD3を発現する免疫能を有するマウスが有力な選択肢となる。

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マウスにおいてヒトCD3を発現させる上での課題

いくつかの研究グループが、TCR-CD3複合体の形成およびT細胞の活性化に不可欠なCD3鎖であるCD3εのヒト型、あるいはマウス／ヒトキメラ型を発現するマウスモデルを作成してきた。しかし、これらのモデルではT細胞の欠損（数および／または機能の低下）が見られたほか、胸腺形成異常さえ認められた。^1,2これらの知見は、遺伝子ヒト化モデルを作成する際に、遺伝子の設計が極めて重要であることを浮き彫りにしている。 CD3εの場合、「ヒト化」されたCD3εキメラタンパク質は、他のCD3鎖と相互作用してTCR-CD3複合体を形成し、ひいてはT細胞を活性化させる能力を維持していなければならない。

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CD3εのヒト化を最小限に抑えることで、T細胞の分化と機能が維持される

『Scientific^{Reports』誌3}に最近掲載された論文によると、マウスのCD3の5つのアミノ酸をヒトのCD3の11つのアミノ酸に置換したところ、マウスにおいてT細胞の発達、頻度、および機能が正常に維持されたことが示された。

著者らはまた、これらのT細胞がTCE投与後にマウスのB細胞に対して細胞傷害性殺傷を媒介する能力についても検証した。最後に、CD3εヒト化マウスにこの同じTCEを投与し、B細胞の枯渇を検証した in vivo。hCD3-mCD20二特異性抗体を単回投与した結果、CD19陽性B細胞が完全に枯渇した。これらのデータは、この新規のhCD3εマウスモデルが、機能的な抗体依存性細胞傷害（ADCC）を維持しつつ、TCEを評価するために使用できることを示している in vivoを評価するために利用可能であることを示しており、機能的な抗体依存性細胞傷害作用も維持されている。

なお、本論文で報告されているhCD3εマウスモデルは、genOway社によって設計・作製されたものである。同社は、免疫腫瘍学、代謝、心血管疾患、神経科学など、多岐にわたる研究分野において、生理学的に妥当な前臨床モデルを数多く設計・提供している。同様の hCD3εマウスモデル は、genOwayから既製品として入手可能です。

参考文献：

1. Wang, B. et al. ヒトCD3E遺伝子のコピー数が多いトランスジェニックマウスにおける、初期Tリンパ球およびナチュラルキラー細胞の分化の両方における阻害。Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91, 9402–9406.
2. Ueda, O. et al. ヒトCD3を介した治療法を評価するための、ヒトCD3ε、δ、γの完全ヒト化マウス。Sci. Rep. 7, 45839.
3. Zorn JA ほか. 戦略的CD3エピトープのヒト化により、完全な免疫能を有するin vivo モデルにおいて、臨床用T細胞エンゲージャーの評価が可能となった。Sci Rep. 2022年3月3日;12(1):3530. .