毒性と治療効果の切り離し：免疫療法が直面する新たな課題

免疫腫瘍学、とりわけチェックポイント阻害剤の登場は、がんとの闘いにおいて一筋の希望の光となり、かつては例外なく死に至る疾患に苦しむ患者たちに寛解の可能性をもたらしました。 最も有望な薬剤の一つに、CTLA-4を標的とするモノクローナル抗体であるイピリムマブがある。これは、進行期転移性黒色腫の治療薬として試験され、承認された最初のチェックポイント阻害剤である^。¹その後、イピリムマブやニボルマブといったCTLA-4およびPD-1を標的とするチェックポイント阻害剤を用いた併用療法は、CTLA-4のみを標的とする単剤療法よりもさらに有効であることが示されている。 実際、これら2つの抗体を併用することで、イピリムマブ単独療法と比較して、転移性黒色腫、腎細胞癌、大腸癌、小細胞肺癌など、多くの種類のがんに罹患した患者の予後を大幅に改善することができる。^2–4別のCTLA-4/PD-1併用療法であるトレメリムマブとデュルバルマブにおいても同様の臨床的効果が認められており、チェックポイント阻害剤の併用が幅広い腫瘍に対して有望かつ効果的な治療法であることを裏付けている。⁵

その明らかな可能性にもかかわらず、チェックポイント阻害剤には「免疫関連有害事象（irAE）」の発現という大きな限界があることが、現在では広く認識されています。平たく言えば、がん細胞と戦うために免疫系を標的とすると、健康な臓器に副次的な損傷を引き起こす可能性があり、これは深刻なジレンマとなっています。 免疫チェックポイントの「王」とも呼ばれるCTLA-4を標的とする治療法は、このジレンマを如実に示している。CTLA-4は、ナイーブT細胞の活性化初期段階において、T細胞の増殖を抑制することが^{知られている⁶。}生理的条件下では、CTLA-4は自己免疫を抑制し、免疫活性化を制限することで、健康な細胞や組織への潜在的な副次的な損傷を最小限に抑えている。 したがって、CTLA-4の阻害は、自己免疫反応に類似した幅広い副作用と関連している。^⁷いくつかのメタ解析では、単剤療法と比較して、併用療法では免疫関連有害事象（irAEs）の発生率や重症度が増加することさえ示されている^{。⁸⁻¹¹}その結果、これらの有害な副作用が、抗CTLA-4薬であるイピリムマブを用いた単剤療法または併用療法の臨床試験を患者が中止する最大の理由となっている。^⁸,⁹

この深刻な問題を解決するため、免疫腫瘍学分野では現在、毒性を低減させた新規抗体の開発に注力している。この目標を達成する一つの方法は、これらの化合物の腫瘍特異的な免疫反応性を向上させ、それによってirAEの原因となる全身性のT細胞活性化を抑制することである。 この目的において、二重特異性抗体（BsAbs）は理想的な候補となる。その二重特異性により腫瘍部位へと誘導されるため、irAEのリスクを最小限に抑えることができるからである。 こうした新規のBsAbsの中には、アストラゼネカ社およびアリゲーター・バイオサイエンス社がそれぞれ最近開発したMEDI5752およびATOR-1015があります。^12,13これらの化合物の有効性は、genOway社が開発した免疫チェックポイントヒト化前臨床モデルで検証されました。

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関連項目：

毒性と治療効果の切り離し： MEDI5752に関する事例研究

毒性と治療効果の切り離し： ATOR-1015に関する事例研究

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‍参考文献：

1. Hodi FS、O’Day SJ、McDermott DF ほか. 転移性黒色腫患者におけるイピリムマブ投与による生存率の改善.N Engl J Med.2010;363(8):711-723. doi:10.1056/NEJMoa1003466
2. Rotte A. がん治療におけるCTLA-4阻害剤とPD-1阻害剤の併用療法。J Exp Clin Cancer Res.2019;38(1):255. doi:10.1186/s13046-019-1259-z
3. Antonia SJ、López-Martin JA、Bendell J、他。再発小細胞肺がんにおけるニボルマブ単剤療法およびニボルマブ＋イピリムマブ併用療法（CheckMate 032）：多施設共同、非盲検、第1/2相試験 。『The Lancet Oncology』.2016;17(7):883-895. doi:10.1016/S1470-2045(16)30098-5
4. Robert C. がん治療における免疫チェックポイント阻害剤の10年。Nat Commun.2020;11(1):3801. doi:10.1038/s41467-020-17670-y
5. Wang B-C、Li P-C、Fan J-Q、Lin G-H、Liu Q. 固形がん患者に対するデュルバルマブとトレメリムマブの併用療法と、デュルバルマブまたはトレメリムマブの単剤療法の比較：系統的レビューおよびメタ解析。Medicine. 2020;99(28):e21273. doi:10.1097/MD.0000000000021273
6. Krummel MF、Allison JP. 休眠状態のT細胞の活性化時に、CTLA-4の結合がIL-2の蓄積および細胞周期の進行を阻害する。J Exp Med.1996;183(6):2533-2540. doi:10.1084/jem.183.6.2533
7. Seidel JA、大塚 A、樫島 K. がんにおける抗PD-1および抗CTLA-4療法：作用機序、有効性、および限界。Front Oncol.2018;8:86. doi:10.3389/fonc.2018.00086
8. Omar NE、El-Fass KA、Abushouk AI、他。免疫チェックポイント阻害剤に起因する血液学的有害事象の診断と管理：システマティック・レビュー。Front Immunol.2020;11:1354. doi:10.3389/fimmu.2020.01354
9. Du X、Liu M、Su J、他。CTLA4ヒト化マウスにおいて、治療効果と免疫療法に関連する有害事象を切り離し、より安全かつ効果的な抗CTLA-4抗体を実現。Cell Res.2018;28(4):433-447. doi:10.1038/s41422-018-0012-z
10. Da L、Teng Y、Wang N、他。がんにおける免疫チェックポイント阻害剤の単剤療法と併用療法に関連する臓器特異的な免疫関連有害事象：無作為化比較試験のメタ解析。Front Pharmacol.2019;10:1671. doi:10.3389/fphar.2019.01671
11. Almutairi AR、McBride A、Slack M、Erstad BL、Abraham I. 進行性黒色腫に対するイピリムマブ、ニボルマブ、およびペンブロリズマブの単剤療法および併用療法に関連する潜在的な免疫関連有害事象：系統的レビューおよびメタ解析。Front Oncol.2020;10:91. doi:10.3389/fonc.2020.00091
12. Dovedi SJ、Elder MJ、Yang C、他。PD-1陽性の活性化T細胞におけるCTLA-4遮断効果を増強する単価二特異性PD-1/CTLA-4抗体の設計と有効性。Cancer Discov. 2021年1月8日オンライン公開。doi:10.1158/2159-8290.CD-20-1445
13. Kvarnhammar AM、Veitonmäki N、Hägerbrand K、他。CTLA-4 × OX40 二重特異性抗体 ATOR-1015 は、腫瘍を標的とした免疫活性化を通じて抗腫瘍効果を誘導する。J Immunother Cancer.2019;7(1):103. doi:10.1186/s40425-019-0570-8