腫瘍関連骨髄系細胞を標的とする：免疫腫瘍学における新たな聖杯か？

がん治療は、これまで主に「主犯」である腫瘍細胞を標的としてきました。しかし、免疫腫瘍学の登場により、その焦点は免疫細胞へと劇的に移行し、非常に大きな可能性を秘めた新たな治療標的がもたらされました。免疫療法がもたらしたこの革命は、今や腫瘍学の歴史における画期的な出来事となっています。

興味深いことに、これらの治療法は当初、エフェクター免疫細胞、すなわちT細胞を標的としていました。免疫チェックポイント（ICP）阻害療法は、数多くの癌において有効であることが示されていますが、患者の反応には大きなばらつきがあり、一部の腫瘍はこうした治療に対して耐性を示したり、耐性を獲得したりすることがあります。¹

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ICP阻害剤との併用療法として検討されてきた多くの新規治療法は、免疫療法に対する耐性を克服または回避するため、腫瘍微小環境（TME）内の別の細胞群を標的として開発が進められている。こうしたTMEの細胞種の中でも、腫瘍関連マクロファージ（TAM）や骨髄由来抑制細胞（MDSC）といった腫瘍関連骨髄系細胞が大きな注目を集めている。 実際、これらは腫瘍の進行や転移を促進し、血管新生を助長し、抗がん免疫応答を抑制することが現在では知られており、TMEにおける強力な免疫抑制集団であることが明らかになっている。²現在、多くの研究グループが、免疫回避を防止または克服するために、これらの腫瘍関連骨髄系細胞を標的とする研究に注力している。‍

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腫瘍関連骨髄系細胞を標的とする戦略

腫瘍関連骨髄系細胞（MDSC）を標的とするさまざまな戦略が検討されている。²その一つは、これらの細胞を減少させるか、あるいは腫瘍への浸潤を阻害することである。この戦略において検討されているアプローチの一つは、MDSCを腫瘍に引き寄せるシグナルを遮断すること、すなわちケモカイン遮断である。 CCR5およびCXCR2受容体を標的とするさまざまな化合物が試験され、前臨床段階では有望な結果が示されており、現在は臨床試験が行^{われている³。}もう一つの戦略は、これらの細胞の分化および／または成熟を誘導すること、すなわち、抗腫瘍機能を持つように再プログラムすることである。 例えば、腫瘍関連マクロファージ（TAM）は異質であるが、M2様マクロファージ、すなわち腫瘍促進的なプロファイルを持つものとみなされている。現在、これらを抗腫瘍性のM1様プロファイルへと再プログラムするための化合物が設計されている。この戦略において研究されている標的の一つが、T様受容体（TLR）ファミリーである。自然免疫細胞上で高発現するこれらのタンパク質は、微生物を検知し、これらの細胞の活性化を通じて炎症性免疫応答を誘発することが知られている。 TLRの活性化因子として古くから知られているカルメット・ゲラン菌（BCG）は、1970年代に結核ワクチンから膀胱がん治療薬へと「転用」され、その正確な作用機序は依然として不明であるものの、現在も抗PD-1療法と併用されて使用されている。⁴TAMを再プログラムするための潜在的なトリガーとして、さまざまなTLR標的化化合物が検討されてきたが、現時点では、 イミキモドのみが、扁平上皮癌および基底細胞癌の治療薬としてFDAの承認を得ているTLRアゴニストである。²

前述の通り、腫瘍関連骨髄系細胞はここ数年、大きな注目を集めており、それは新規治療法の標的としてだけでなく、臨床的予後予測のツールとしても当然のことである。これらの細胞は極めて不均一かつ複雑であり、腫瘍微小環境（TME）内の事実上すべての他の細胞成分と相互作用している。 したがって、腫瘍内の骨髄系細胞の全体像をより深く理解することは、新規治療法の開発や既存治療法の改善に役立つでしょう。そのため、これらの細胞を研究するための適切な生理学的非臨床モデルは、極めて重要です。

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‍参考文献：

1. Schoenfeld AJ、Hellmann MD. 免疫チェックポイント阻害剤に対する獲得耐性。Cancer Cell. 2020年4月13日;37(4):443-455.
2. Mantovani A、Marchesi F、Jaillon S、Garlanda C、Allavena P. 腫瘍関連骨髄系細胞：その多様性と治療的標的。Cell Mol Immunol. 2021年3月;18(3):566-578.
3. Law AMK、Valdes-Mora F、Gallego-Ortega D. がん治療の標的としての骨髄由来抑制細胞。Cells. 2020年2月27日;9(3):561.
4. Pettenati C、Ingersoll MA. BCG免疫療法のメカニズムと膀胱がんに対するその展望。Nat Rev Urol. 2018年10月;15(10):615-625.