BRGSF-HIS前臨床モデルにおける薬剤標的となり得る骨髄系標的の発現

現在、骨髄系細胞が腫瘍微小環境（TME）において重要な免疫抑制集団を構成しており、したがって免疫腫瘍学において注目すべき細胞標的であることは広く認められている。 骨髄系細胞を標的とする化合物を確実に評価するためには、薬剤標的を発現し、機能的な骨髄系細胞を有する適切な前臨床モデルが極めて重要である。前述の通り、再構成されたBRGSF-HISマウスには骨髄系細胞が存在し、機能しており、hFlt3-L投与によりその数を増加させることができる。特に注目すべきは、BRGSF-HISの骨髄系細胞もまた、関心のある様々な薬剤標的を発現している点である。

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腫瘍免疫抑制の調節因子であるILT2およびILT4は、BRGSF-HISマウスにおいて発現しており、その機能も発揮されている

抑制性白血球Ig様受容体であるILT2およびILT4（それぞれLILRB1およびLILRB2とも呼ばれる）は、免疫寛容、自己免疫疾患、および腫瘍の免疫回避に関与する幅広い細胞機能を調節することが知られている。^1,2興味深いことに、これらの抑制性受容体に相当するマウスオルソログは存在しないため、前臨床段階においてILT2/ILT4を標的とする治療法の評価はより困難となっている。 この場合、最も関連性の高い前臨床モデルは、ヒトの免疫系を再構成したマウスである。ILT2/ILT4を標的とする化合物の評価におけるBRGSF-HISモデルの妥当性を評価するため、生後23週のhFlt3-Lブースティングを受けたBRGSF-HISマウスの脾細胞について、フローサイトメトリーを用いて受容体の発現を評価した。 その結果、脾臓、血液、および骨髄において、樹状細胞（DC）および単球の大部分がhILT2を発現していることが示された（図示せず）。一方、ILT4の発現はDCおよび単球に限定されていた。 追加の実験（図示せず）により、ILT4がBRGSF-HISマウスにおいて機能的であることが実証され、BRGSF-HISマウスがILT2/ILT4を標的とする治療法の評価に適したモデルであることを示唆している。

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BRGSF-HISマウスの骨髄系細胞は、T細胞機能を強力に阻害する免疫チェックポイント分子VISTAを発現している

VドメインIg型T細胞活性化抑制因子（VISTA）は、主に骨髄系細胞に発現するB7ファミリーの一員である。³VISTAは抗腫瘍免疫応答を低下させることが示されており、それゆえ、がん免疫療法における有望な標的となっている。VISTAを標的とした治療法の非臨床モデルとしてのBRGSF-HISマウスの有用性を検証するため、本モデルにおける骨髄系細胞上のVISTA発現を評価した。 生後25週齢のhFlt3-Lを投与したBRGSF-HISマウスから脾細胞を採取し、フローサイトメトリーを用いて解析した。 その結果、ヒトVISTAは単球に優先的に発現しており、DCや好塩基球にも（程度は低いものの）発現していることが示された。血液においても同様の発現パターンが観察され（図示せず）、さらなる実験により、BRGSF-HISマウスにおいてVISTAが機能していることが示された。このことから、BRGSF-HISマウスはVISTAを標的とする化合物の試験に信頼性をもって使用できることが示唆される。

興味深いことに、他にも注目すべきさまざまな創薬標的が試験され、BRGSF-HISマウスにおいて骨髄系細胞上で発現していることが示された。例えば、 LAIR1、VSIG4、TLR2、TLR4、TLR8、TREM1、TREM2、およびSTINGなどである。重要なことに、これらのマウスはヒト腫瘍の発生を許容することが^{示されており⁴}、BRGSF-HISマウスの腫瘍微小環境（TME）には、相当数の骨髄系細胞が含まれていることが明らかになった。

‍これらのデータを総合すると、 BRGSF-HISマウス が、腫瘍学における骨髄系標的化化合物の評価だけでなく、自己免疫、炎症、およびその他多くの応用分野においても、適切なモデルであることを示している。

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参考文献：

1. Liu L、Wang L、Zhao L、He C、Wang G. 腫瘍の免疫回避におけるHLA-Gの役割：免疫細胞の表現型および機能の操作。Front Oncol.2020年12月23日;10:597468.
2. Chen HM、van der Touw W、Wang YS、Kang K、Mai S、Zhang J、Alsina-Beauchamp D、Duty JA、Mungamuri SK、Zhang B、Moran T、Flavell R、Aaronson S、Hu HM、Arase H、Ramanathan S、Flores R、Pan PY、Chen SH。 免疫抑制受容体LILRB2の阻害は、腫瘍関連骨髄系細胞を再プログラムし、抗腫瘍免疫を促進する。J Clin Invest. 2018年12月3日;128(12):5647-5662.
3. Yuan L、Tatineni J、Mahoney KM、Freeman GJ. VISTA：静止状態の媒介因子であり、がん免疫療法における有望な標的。Trends Immunol. 2021年3月;42(3):209-227.
4. Marín-Jiménez JA、Capasso A、Lewis MS、Bagby SM、Hartman SJ、Shulman J、Navarro NM、Yu H、Rivard CJ、Wang X、Barkow JC、Geng D、Kar A、Yingst A、Tufa DM、Dolan JT、Blatchford PJ、Freed BM、Torres RM、Davila E、Slansky JE、Pelanda R、 エックハート SG、メッサースミス WA、ダイアモンド JR、リュー CH、ヴァーネリス MR、ワン JH、キセルジャク＝ヴァシリアデス K、ピッツ TM、ラング J. ヒト免疫系マウスモデルにおけるがん免疫療法の検証：治療反応とヒトキメラ性、治療変数および免疫細胞の表現型との相関。Front Immunol. 2021年3月29日;12:607282.