骨髄系細胞および樹状細胞は、ヒト化genO-BRGSF-HIS前臨床モデルにおいて、治療薬誘発性サイトカイン放出症候群の症状を増強する

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サイトカイン放出症候群（CRS）として知られる全身性炎症反応を含め、治療薬の潜在的な毒性を予測することは、創薬において極めて重要である。  

ヒト免疫系（HIS）を再構成した免疫不全マウスは、前臨床段階におけるCRSの研究および予測に有用であることが実証されている。HISマウスは、免疫不全マウスに成人の末梢血単核細胞（PBMC）またはヒト臍帯血^{由来のCD34+細胞を}移植することで作製することができる。 PBMC-HISマウスは、CRSを誘導するOKT3治療に反応することが以前に示されていたのに対し、CBCで再構成されたNSG-HISマウスは反応しないことが報告されていた⁽¹⁾。しかし、PBMC-HISマウスの免疫系は、ドナーの免疫歴に特異的な成熟した成体免疫細胞で構成されており、これが免疫応答に大きな影響を与え、偏りを生じさせる可能性がある。 以前、^{CD34+細胞で}再構成されたBRGSFマウスでは、形質細胞様樹状細胞（pDC）、従来型樹状細胞（cDC）、単球／マクロファージ、および好中球が全身的に持続的に存在することが示されており、hFlt3L治療によってその骨髄系細胞群を増強できることが報告されている。⁽²⁾この増強モデルでは、骨髄や脾臓だけでなく、全身においても、単球／マクロファージ、pDC、およびcDCの絶対数および相対数が増加している。

最近、『Frontiers of Immunology』誌への掲載が承認された最新の論文（Sensei Biotherapeutics社およびCrownBioscience社との共同研究による成果）において、我々はgenO-BRGSF-HISマウスを用いて、さまざまなクラスの生物学的製剤によって引き起こされるCRS様徴候を調査し、この過程における骨髄系細胞の関与の可能性を評価した。

抗CD3抗体（OKT3）を投与したところ、^{CD34+で再構成された}genO-BRGSF-HISマウスにおいて、CRSの特徴的な所見、具体的には炎症性サイトカインの放出、免疫細胞の分布および活性化の変化、体重減少、体温低下が認められた。興味深いことに、骨髄系細胞を増強したマウスではCRSの所見がさらに顕著であり、この過程において骨髄系細胞が重要な役割を果たしていることが明らかになった。 さらに、OKT3によって誘発されたCRSは、抗TNF-α（インフリキシマブ）による治療によって軽減された。^{CD34+再構成マウスと}PBMC再構成genO-BRGSF-HISマウスにおけるOKT3投与の影響を比較したところ、^{CD34+再構成}マウスでは、CRSの特徴がより広範囲に及んでおり、具体的には、骨髄系関連サイトカインのスペクトルがより広くなり、cDCが減少していることが示された。 最後に、^{CD34+で再構成されたgenO-BRGSF-HIS}マウスにおいて、CD3およびCD19を標的とする二重特異性T細胞エンゲージャーであるブリナツモマブ⁽³⁾、 あるいは、骨髄系細胞を標的とする抗hVISTA（VドメインIg T細胞活性化抑制因子）抗体JNJ⁽⁴⁾を投与すると、CRS様特徴を発現することが判明した。これらはいずれも、患者においてCRSを誘発することが知られている。^{(5, 6)}

これらのデータを総合すると、骨髄系細胞がgenO-BRGSF-HISマウスにおけるCRSの特徴を増強することが示されており、CRSの発症においてこれらの細胞が重要な役割を果たしていることが裏付けられた。 また、ヒト臍帯血^{由来のCD34+細胞}を移植したこれらのマウスは、リンパ系および／または骨髄系を標的とする様々な化合物のCRS評価において有用なツールとなり得ることが示されており、治療薬による安全性評価におけるgenO-BRGSF-HISモデルの汎用性の高さが示されている。

The genO-BRGSF-HISモデル は、免疫腫瘍学、代謝、心血管疾患、神経科学など、複数の研究分野において数多くの前臨床モデルを設計・提供するgenOwayから入手可能です。

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参考文献：‍

1. Matas-Cespedes A、Brown L、Mahbubani KT、Bareham B、Higgins J、Curran M、他。免疫療法によるサイトカイン放出症候群の予測を目的とした革新的なヒト化マウスモデルにおけるヒト脾細胞の活用。『Clin Transl Immunology』2020;9(11):e1202.
2. Lopez-Lastra S、Masse-Ranson G、Fiquet O、Darche S、Serafini N、Li Y、他。機能的なDC間の相互作用が、ヒト化マウスにおけるヒトILCの恒常性を促進する。Blood Adv. 2017;1(10):601-14.
3. Bargou R、Leo E、Zugmaier G、Klinger M、Goebeler M、Knop S、他。T細胞結合抗体の極微量投与によるがん患者の腫瘍退縮。『Science』2008;321(5891):974-7.
4. Yuan L、Tatineni J、Mahoney KM、Freeman GJ. VISTA：静止状態の媒介因子であり、がん免疫療法における有望な標的。Trends Immunol. 2021;42(3):209-27.
5. Teachey DT、Rheingold SR、Maude SL、Zugmaier G、Barrett DM、Seif AE、他。ブリナツモマブ治療後に生じたサイトカイン放出症候群は、マクロファージの異常な活性化に関連しており、サイトカインを標的とした治療により改善した。『Blood』. 2013;121(26):5154-7.
6. Research J, Development L. 進行がん患者を対象としたJNJ-61610588の安全性、薬物動態、薬力学に関する研究。https://classic.clinicaltrials.gov/show/NCT02671955。