有効性と毒性の切り離し：MEDI5752に関する事例研究

関連する解説記事で述べたように、免疫チェックポイント阻害剤療法が巻き起こした熱狂は、これらの治療法が引き起こしうる深刻な副作用によって抑制されている。現在、既存の治療法と同様に効率的にがん細胞を標的としながらも、正常組織への副次的な損傷を伴わない新薬の開発、すなわち「有効性と毒性の切り離し」に、多くの努力が注がれている。

CTLA-4阻害療法は、血液系、肝臓、内分泌系、消化器系、神経系、および皮膚系の障害を含む、グレード3～4の免疫関連有害事象（irAE）の発現と関連していることが報告されている。^1,2この大きな課題により、毒性が低減されたCTLA-4を標的とする新規抗体の開発が必要であることが明らかになった。 アストラゼネカは最近、hPD-1とhCTLA-4に同時に結合する一価の二重特異性抗体（BsAb）であるMEDI5752を開発した。

『Cancer Discovery』誌に最近掲載された論文において、Dovediらは、このBsAbが協調的結合により、^{PD-1-/CTLA-4+の単一陽性}細胞よりも、^{PD-1+/CTLA-4+の}二重陽性細胞に優先的かつ効率的に結合することを示した。 これにより、この化合物は他の正常組織ではなく腫瘍へ優先的に分布することになり（図1A）、MEDI5752が非活性化T細胞に比べ、^{PD-1陽性の}活性化T細胞上のCTLA-4を優先的に阻害し得ることが示唆される。興味深いことに、著者らは、このBsAbが、併用療法で使用される従来の抗体よりも著しく低い濃度で、in vitroにおいて高い効果を発揮し得ることを示した（図1B）。

当該化合物の体内分布および有効性を評価するため in vivo、hPD-1/hCTLA-4マウスにMCA205腫瘍を皮下移植し、その後、放射性標識MEDI5752、抗PD-1、抗CTLA-4、またはアイソタイプhIgGモノクローナル抗体（mAb）を投与した。 抗体の生体内分布と腫瘍体積をモニタリングした結果、著者らは、MEDI5752が腫瘍に優先的に局在し、蓄積することを示した（図2A）。

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関連項目：
毒性と治療効果の切り離し：ATOR-1015に関する事例研究

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MEDI5752もまた、用量依存的な強力な抗腫瘍活性を示し、この二重特異性抗体の有効性が実証された。さらに、MEDI5752の単回投与は、抗PD-1および／または抗CTLA-4モノクローナル抗体による治療と比較して、生存期間の延長をもたらした（図2B）。

これらのデータは、この新しい二重特異性抗体MEDI5752が従来の併用療法に比べて有効であることを示しており、腫瘍への選択的局在化により、治療に伴う副作用を軽減できる可能性を示唆している。

興味深いことに、進行性固形腫瘍を有する2名の患者がMEDI5752治療に良好な反応を示し、これらの知見の臨床的意義を裏付ける結果となった。これらの知見を総合すると、MEDI5752は、PD-1経路を抑制しつつCTLA-4の阻害を調節する新規の免疫療法であり、それによってCTLA-4依存性の末梢毒性と抗腫瘍効果を切り離すことが示された。³

なお、本研究で使用されたダブルヒューマナイズドマウス前臨床モデルは、免疫腫瘍学分野における複数の前臨床モデルの設計・提供を行うgenOway社によって作製されたものである。この特定のモデルにより、 in vivo ヒト免疫チェックポイントPD-1および／またはCTLA-4を標的とする免疫腫瘍学薬剤のin vivoでの有効性評価およびプロファイリングを、完全な免疫能を有するマウスにおいて可能にします。重要な点として、このモデルは、免疫腫瘍学および免疫療法分野の主要企業による競争前コンソーシアムのパートナー各社によって共同で検証されています。

参考文献：

1. Omar NE、El-Fass KA、Abushouk AI、他。免疫チェックポイント阻害剤に起因する血液学的有害事象の診断と管理：システマティック・レビュー。Front Immunol.2020;11:1354. doi:10.3389/fimmu.2020.01354
2. Du X、Liu M、Su J、他。CTLA4ヒト化マウスにおいて、治療効果と免疫療法に関連する有害事象を切り離し、より安全かつ効果的な抗CTLA-4抗体を実現。Cell Res.2018;28(4):433-447. doi:10.1038/s41422-018-0012-z
3. Dovedi SJ、Elder MJ、Yang C、他。PD-1陽性の活性化T細胞におけるCTLA-4遮断効果を増強する単価二特異性PD-1/CTLA-4抗体の設計と有効性。Cancer Discov.2021年1月8日オンライン公開。doi:10.1158/2159-8290.CD-20-1445