T細胞エンゲージャーの有効性の評価in vivo ：BRGSF-HISマウスの汎用性

この10年間で、免疫腫瘍学は多くの腫瘍学研究や創薬パイプラインの焦点となっている。以前、当誌の論説で述べたように、がん免疫療法は、腫瘍細胞が免疫細胞からの攻撃を逃れるのを防ぎ、免疫細胞が反撃できるようにすることを目的として開発されてきた。

T細胞エンゲージャーがもたらす可能性

免疫チェックポイント（ICP遮断とも呼ばれる）を標的とすることで、腫瘍細胞が免疫系を欺くのを防ぐ化合物の開発に加え、 T細胞エンゲージャー（TCE）も、T細胞を腫瘍部位に物理的に動員するために開発が進められている。¹ T細胞共受容体CD3および腫瘍特異的抗原を標的^{とする単一化合物であるTCEは} 、前臨床および臨床研究において大きな期待を集めているが、あらゆる種類の化合物と同様に、前臨床環境における有効性と安全性の検証は依然として課題であり、関連性が高く信頼性の高い前臨床モデルの利用が不可欠である。²

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BRGSF-HISモデルにおけるT細胞エンゲージャーの有効性評価

BRGSF-HISマウスは、TCEの安全性、特にサイトカイン放出やCRS様所見を誘導する能力を評価するための信頼性の高いモデルである^³。実際、これらのマウスには、特に汎用性の高いものとするいくつかの特徴が見られる。すなわち、骨髄系細胞群を活性化させることができるin vivo 、リンパ系および骨髄系細胞群が機能している、放射線抵抗性がある、そして寿命が長いといった特徴があり、これらにより幅広い治療ウィンドウが確保されている。

一例として、B細胞リンパ腫モデルにおいて、T細胞共受容体CD3とB細胞表面分子CD20を標的とする二重特異性抗体による治療により、BRGS-HISマウスにおいて腫瘍の増殖が抑制された。

B細胞リンパ腫モデルにおける抗CD3-抗CD20 T細胞エンゲージャーの有効性評価。

生後14週のBRGS-HISマウスに、ルシフェラーゼを発現するヒトDaudi細胞（アフリカ系アメリカ人のバーキットBリンパ腫）^{5×10⁶個を}皮下（s.c.）に注入した。 細胞接種後3日目（D3）および7日目（D7）に、マウスにPBS（HIS-CTL：黒）、抗ヒトCD3抗体（HIS-aCD3：青；1 mg/kg）、抗ヒトCD20抗体（HIS-aCD20：赤； 1 mg/kg）、または抗ヒトCD3/CD20 TCE（HIS-TCE：緑色；1 mg/kg）を静脈内投与した。対照として、免疫不全BRGSマウスにも接種を行った（BRGS-CTL：紫色）。腫瘍細胞の増殖は、生物発光 in vivo 測定により追跡した。

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興味深いことに、CD3またはCD20のいずれかを単独で標的としただけでは腫瘍の増殖を抑制できなかったことから、腫瘍の増殖を抑制するには、TCEによる腫瘍B細胞へのT細胞の動員が必要であることが示唆される。注目すべきは、BRGSF-HISマウスにおけるTCE治療への反応がドナーに依存することが示された点である（図示せず）。これは、患者で観察される反応のばらつきを反映している可能性がある。

BRGSF-HISマウスの免疫系にはヒト由来の細胞が含まれており、これらのマウスではさまざまなヒトがん細胞の増殖が可能であるため、このモデルではヒトの免疫標的とヒトの腫瘍抗原が共発現しています。つまり、特定の標的の有無にかかわらず、事実上あらゆる化合物の有効性および／または安全性をBRGSF-HISマウスで評価することが可能です。

なお、BRGSF-HISモデルは、免疫腫瘍学、代謝、心血管疾患、神経科学など、複数の研究分野における数多くの前臨床モデルを設計・提供しているgenOwayから入手可能です。

参考文献：

1. Zhou S、Liu M、Ren F、Meng X、Yu J. がん治療における二重特異性T細胞エンゲージャーの現状。Biomark Res. 2021年5月26日;9(1):38.
2. Pandiella A、Calvo E、Moreno V、Amir E、Templeton A、Ocana A. がんにおける免疫腫瘍学薬剤の臨床開発に関する考察。Front Immunol. 2023年8月11日;14:1229575.
3. ‍https://www.genoway.com/science/publications/commentary/assess-t-cell-engagers