Dissocier la toxicité de l'efficacité thérapeutique : une étude de cas sur l'ATOR-1015

Comme nous l’avons déjà évoqué dans notre commentaire sur ce sujet, plusieurs études ont montré que le blocage du CTLA-4, en particulier lorsqu’il est associé à une thérapie ciblant le PD-1, améliore la survie globale des patients atteints de cancer.^1–3 Cependant, les traitements anti-CTLA-4 existants, qu’ils soient utilisés en monothérapie ou en association, sont associés à des effets indésirables immunitaires graves qui limitent fortement leur utilisation, ce qui rend nécessaire le développement de nouveaux traitements contre ce régulateur négatif des lymphocytes T.

Une approche prometteuse pour dissocier la toxicité de l'efficacité consiste à utiliser des anticorps bispécifiques (BsAb) ciblant deux marqueurs d'intérêt, dans le but de favoriser leur localisation au niveau de la tumeur. À cette fin, les chercheurs d’Alligator Bioscience ont mis au point un nouvel anticorps bispécifique, l’ATOR-1015, qui cible simultanément le CTLA-4 et l’OX40.⁴ Il a été démontré que ce composé était capable, in vitro, de créer des liaisons croisées entre les cellules exprimant le CTLA-4 et celles exprimant l’OX40, et d’induire l’activation des lymphocytes T ainsi que la déplétion des lymphocytes T régulateurs (Treg).

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Afin d'évaluer leur composé in vivo, les auteurs ont testé l'efficacité de l'ATOR-1015 dans des modèles syngéniques utilisant des souris humanisées OX40 (hOX40). Ils ont démontré que ce nouvel anticorps monoclonal à base de bactérie réduisait le volume tumoral (fig. 1A) et améliorait la survie (fig. 1B) par rapport aux monothérapies CTLA-4 de dernière génération. Il est intéressant de noter que ce traitement a également induit une mémoire immunologique, puisque les souris dont la tumeur avait disparu après le traitement par l'ATOR-1015 (répondeurs complets) n'ont pas développé de tumeur lors d'un test de réexposition (fig. 1C).

Ces modèles syngéniques ont également été utilisés pour étudier plus spécifiquement le ciblage par l’ATOR-1015 des cellules immunitaires présentes dans la tumeur, ainsi que son potentiel à activer ces dernières. En effet, il a été démontré que l’ATOR-1015 était dirigé vers la tumeur, où il se liait de manière sélective aux cellules infiltrant la tumeur (fig. 2A) et augmentait le rapport ^{lymphocytes T CD8+/Treg} (fig. 2B). Il est intéressant de noter que ce nouvel anticorps monoclonal a obtenu de meilleurs résultats que les anticorps anti-CTLA-4 et anti-OX40 utilisés seuls dans ces tests, démontrant ainsi sa supériorité par rapport aux traitements conventionnels.

Ces résultats précliniques encourageants ont conduit au lancement d'un premier essai chez l'homme visant à traiter, par l'ATOR-1015, des patients atteints de tumeurs solides avancées et/ou réfractaires. Les résultats préliminaires sont déjà disponibles et suggèrent un effet positif sur les résultats cliniques ainsi qu'une réduction des effets indésirables immunitaires (irAE).^⁵,⁶

Il convient de noter que le modèle préclinique de souris humanisée utilisé dans cette étude a été développé par genOway, concepteur et fournisseur de nombreux modèles précliniques en immuno-oncologie. La souris hOX40 permet d’évaluer l’efficacité in vivo et d’établir le profil d’agents immuno-oncologiques ciblant le point de contrôle immunitaire humain OX40 chez des souris pleinement immunocompétentes.

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Références :

1. Rotte A. Association d'inhibiteurs du CTLA-4 et du PD-1 dans le traitement du cancer. J Exp Clin Cancer Res.2019 ; 38(1) : 255. doi : 10.1186/s13046-019-1259-z
2. Antonia SJ, López-Martin JA, Bendell J, et al. Le nivolumab en monothérapie et l'association nivolumab-ipilimumab dans le cancer du poumon à petites cellules récidivant (CheckMate 032) : un essai multicentrique, ouvert, de phase 1/2. The Lancet Oncology. 2016 ; 17(7) : 883-895. doi:10.1016/S1470-2045(16)30098-5
3. Robert C. Une décennie d'inhibiteurs des points de contrôle immunitaires dans le traitement du cancer. Nat Commun. 2020 ; 11(1) : 3801. doi : 10.1038/s41467-020-17670-y
4. Kvarnhammar AM, Veitonmäki N, Hägerbrand K, et al. L'anticorps bispécifique CTLA-4 x OX40 ATOR-1015 induit des effets antitumoraux par le biais d'une activation immunitaire ciblée sur la tumeur. J Immunother Cancer. 2019 ; 7(1) : 103. doi:10.1186/s40425-019-0570-8
5. Yachnin J, Ullenhag GJ, Carneiro A, et al. Étude de phase I, première chez l’homme, menée chez des patients atteints de tumeurs solides avancées et/ou réfractaires, visant à évaluer la sécurité d’emploi de l’ATOR-1015, un anticorps bispécifique ciblant les récepteurs CTLA-4 et OX40. JCO. 2020 ; 38(15_suppl) : 3061-3061. doi:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.3061
6. Alligator Bioscience AB. Étude « First-in-Human » sur l'ATOR-1015. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03782467