肥満に対する新たな治療法の可能性への扉

脂肪分解は、恒常的に活性な受容体GPR3の発現を促進し、脂肪組織の熱産生を誘導する

Olivia Sveidahl Johansen ほか.Cell.2021年6月24日

褐色脂肪組織（BAT）は、血液中を循環するブドウ糖や脂質を消費することで体を温める、いわば「生体炉」としての役割を果たしている。胎盤を持つ私たちの祖先にとって、この熱産生（すなわち、熱を生み出す）プロセスは、暗い地下から抜け出し、地上の生息地へと進出するための選択的優位性をもたらした。しかし、現代人にとっては、これが「過体重」と「肥満」という2つの主要な死因に対する真の万能薬となる可能性がある。¹

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実際、いくつかの研究により、褐色脂肪組織（BAT）は、脂肪分解を促進し、血糖値を低下させ、炎症の調節、インスリン作用、および糖代謝に関与するアディポカイン（すなわち、脂肪組織から分泌されるサイトカイン）を分泌することで、エネルギー代謝において重要な役割を果たしていることが示されている。²そのため、BATは肥満およびそれに伴う合併症に対する有望な治療標的となっている。³

BATの熱産生性異化作用は、Gタンパク質共役受容体（GPCR）によって活性化される。GPCRは、ペプチド、炭水化物、脂質など、さまざまな外部シグナルに反応する細胞表面受容体の大きなグループである。⁴長年にわたり、GPCRはこうした分子のいずれかと結合した場合にのみ細胞内シグナル伝達を調節できると考えられてきたが、ノボ・ノルディスク財団の科学者グループによる最近の研究により、この通説は誤りであることが証明された。^5–7

『Cell』誌に最近掲載された論文の中で、オリビア・スヴェイダール・ヨハンセン氏らは、Gタンパク質共役受容体3（GPR3）を活性化させる、まさに新たなメカニズムを明らかにした。具体的には、GPR3には生来のシグナル伝達能力（すなわち、外因性のリガンドを必要としない）があり、恒常的に活性化しており、寒冷刺激によってその発現が増加することを発見した。 重要なことに、著者らは、褐色脂肪組織（BAT）におけるGPR3の活性化が代謝性疾患を抑制することも示した。これは、熱産生脂肪細胞でGPR3を過剰発現させる遺伝子改変マウスを用いて、高カロリー食を継続的に与えた実験により、見事に実証された。 驚くべきことに、著者らは、褐色脂肪組織（BAT）におけるGPR3の発現増加だけで、マウスのエネルギー消費を促進し、代謝性疾患を抑制するのに十分であることを発見し、肥満に対する新たな治療法の可能性への扉を開いた。特筆すべきは、本研究で使用された遺伝子改変マウスが、免疫腫瘍学、代謝、心血管疾患、神経科学など、複数の研究分野における数多くの前臨床モデルを設計・提供しているgenOway社によって作製された点である。

参考文献：

1. 肥満および過体重。https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight（2021年）。
2. Balistreri, C. R., Caruso, C. & Candore, G. 「肥満関連炎症性疾患における脂肪組織およびアディポカインの役割」。『Mediators of Inflammation』 2010, 1–19 (2010)。
3. Razzoli, M. et al. ストレスによる褐色脂肪組織の活性化は、適応性熱産生が低い状況下での肥満を予防する。Molecular Metabolism 5, 19–33 (2016).
4. GPCR。
5. Kobilka, B. K. 「Gタンパク質共役受容体の構造と活性化」。『Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes』 1768, 794–807 (2007)。
6. Wettschureck, N. & Offermanns, S. 「哺乳類のGタンパク質とその細胞型特異的機能」。Physiological Reviews 85, 1159–1204 (2005)。
7. Sveidahl Johansen, O. ほか. 脂肪分解が恒常的に活性な受容体 GPR3 の発現を促進し、脂肪組織の熱産生を誘導する。Cell 184, 3502-3518.e33 (2021).