Dissocier l'efficacité de la toxicité : une étude de cas sur le MEDI5752

Comme nous l’avons évoqué dans notre commentaire à ce sujet, l’engouement suscité par les traitements par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires est tempéré par les effets indésirables graves que ces traitements peuvent entraîner. De nombreux efforts visent désormais à mettre au point de nouveaux médicaments capables de cibler les cellules cancéreuses aussi efficacement que les traitements existants, mais sans causer de dommages collatéraux aux tissus sains, c’est-à-dire en dissociant l’efficacité de la toxicité.

Le blocage du CTLA-4 a été associé à l'apparition d'effets indésirables d'origine immunitaire (irAE) de grade 3 à 4, notamment des lésions hématologiques, hépatiques, endocriniennes, gastro-intestinales, neurologiques et dermatologiques.^1,2 Cette limitation majeure a mis en évidence la nécessité de développer de nouveaux anticorps dirigés contre le CTLA-4 présentant une toxicité réduite. AstraZeneca a récemment mis au point le MEDI5752, un anticorps bispécifique (BsAb) monovalent qui se lie simultanément au hPD-1 et au hCTLA-4.

Dans un article récemment publié dans *Cancer Discovery*, Dovedi et al. ont montré que cet anticorps monovalent (BsAb) se lie de manière préférentielle et efficace aux cellules doublement positives ^{PD-1+/CTLA-4+} plutôt qu’aux cellules ^{simplement positives PD-1+ ou CTLA-4+}, grâce à un mécanisme de liaison coopérative. Cela favorise la distribution du composé vers la tumeur plutôt que vers d'autres tissus sains (fig. 1A) et suggère que le MEDI5752 peut inhiber de manière préférentielle le CTLA-4 sur les lymphocytes T ^PD-1+ activés par rapport aux lymphocytes T PD-1+ non activés. Il est intéressant de noter que les auteurs ont montré que leur anticorps bispécifique pouvait être efficace in vitro à des concentrations nettement inférieures à celles des anticorps conventionnels utilisés dans les thérapies combinées (fig. 1B).

Afin d’évaluer la distribution et l’efficacité de leur composé in vivo, des souris hPD-1/hCTLA-4 ont reçu une implantation sous-cutanée de tumeurs MCA205, puis une injection de MEDI5752 radiomarqué, d’anticorps monoclonaux (mAbs) anti-PD-1, anti-CTLA-4 ou d’IgG humaines isotypiques. En surveillant la biodistribution des anticorps et le volume tumoral, les auteurs ont montré que le MEDI5752 se localise et s'accumule préférentiellement dans les tumeurs (fig. 2A).

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Voir aussi :
Dissocier la toxicité de l'efficacité thérapeutique : une étude de cas sur l'ATOR-1015

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Le MEDI5752 a également fait preuve d’une forte activité antitumorale dose-dépendante, démontrant ainsi l’efficacité de cet anticorps bispécifique. De plus, une dose unique de MEDI5752 a permis d’observer une augmentation de la survie par rapport aux traitements par anticorps monoclonaux anti-PD-1 et/ou anti-CTLA-4 (fig. 2B).

Ces données démontrent l'efficacité de ce nouvel anticorps bispécifique, le MEDI5752, par rapport à un traitement combiné classique, et suggèrent que sa localisation préférentielle au niveau de la tumeur pourrait réduire les effets indésirables liés au traitement.

Il est intéressant de noter que deux patients atteints de tumeurs solides à un stade avancé ont répondu favorablement au traitement par MEDI5752, ce qui confirme la pertinence translationnelle de ces résultats. Dans l'ensemble, ces résultats montrent que le MEDI5752 constitue une nouvelle immunothérapie qui permet une inhibition modulée du CTLA-4 tout en bloquant la voie du PD-1, dissociant ainsi la toxicité périphérique liée au CTLA-4 de l'efficacité antitumorale.³

Il convient de noter que le modèle préclinique de souris doublement humanisée utilisé dans cette étude a été développé par genOway, concepteur et fournisseur de nombreux modèles précliniques en immuno-oncologie. Ce modèle spécifique permet d’évaluer l’efficacité in vivo et d’établir le profil d’agents immuno-oncologiques ciblant les points de contrôle immunitaires humains PD-1 et/ou CTLA-4 chez des souris pleinement immunocompétentes. Il est important de souligner qu’il a été co-validé par les partenaires du consortium précompétitif regroupant des entreprises leaders dans les domaines de l’immuno-oncologie et de l’immunothérapie.

Références :

1. Omar NE, El-Fass KA, Abushouk AI, et al. Diagnostic et prise en charge des effets indésirables hématologiques induits par les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires : une revue systématique. Front Immunol. 2020 ; 11 : 1354. doi : 10.3389/fimmu.2020.01354
2. Du X, Liu M, Su J, et al. Dissociation des effets indésirables thérapeutiques de ceux liés à l'immunothérapie pour des anticorps anti-CTLA-4 plus sûrs et plus efficaces chez des souris humanisées pour le gène CTLA-4. Cell Res. 2018 ; 28(4) : 433-447. doi : 10.1038/s41422-018-0012-z
3. Dovedi SJ, Elder MJ, Yang C, et al. Conception et efficacité d’un anticorps bispécifique monovalent PD-1/CTLA-4 qui renforce le blocage de CTLA-4 sur les lymphocytes T activés PD-1+. Cancer Discov. Publié en ligne le 8 janvier 2021. doi:10.1158/2159-8290.CD-20-1445