制御性T細胞を標的とするがん免疫療法に、トランスレーショナルなヒト化モデルが必要な理由

制御性T細胞（Treg）は、免疫恒常性を維持するために不可欠な守護者である。転写因子FOXP3の発現を特徴とするこれらの特殊なCD4⁺ T細胞は、過剰な免疫活性化を抑制し、自己寛容を維持し、免疫介在性損傷から組織を保護する（Sakaguchi et al., 2008; Josefowicz et al., 2012）。 健常者において、Tregは、IL-10やTGF-βの分泌、CTLA-4などの抑制性受容体の発現、代謝の撹乱、抗原提示細胞への直接的な調節など、複数のメカニズムを通じて、従来型T細胞、樹状細胞、NK細胞、およびその他の免疫エフェクター細胞の活性を抑制する（Vignali et al., 2008; Wing & Sakaguchi, 2010）。Tregの極めて重要な生理的役割は、機能的なFOXP3を欠くヒトやマウスに発症する重篤な自己免疫症候群によって示されている（Sakaguchi et al., 2008）。

Tregは免疫寛容の維持に不可欠である一方、がんにおいては有害となる可能性があります。腫瘍は、免疫監視を回避するために生理的な寛容メカニズムを頻繁に悪用し、その結果、腫瘍微小環境（TME）内に強力な抑制作用を持つTregが蓄積することになります（Nishikawa & Sakaguchi, 2010）。 黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、消化器がん、膠芽腫を含む多くの固形がんにおいて、腫瘍内へのTreg浸潤の増加は、抗腫瘍免疫の低下、免疫療法に対する耐性、および予後の悪化と関連している（Shang et al., 2015; Plitas & Rudensky, 2020）。 これらの腫瘍浸潤性Tregは、細胞傷害性CD8⁺ T細胞の応答を抑制し、抗原提示を制限し、NK細胞の活性を阻害し、腫瘍の進行を支える免疫抑制的ニッチの形成に寄与する（Tanaka & Sakaguchi, 2017）。

免疫療法におけるTreg標的療法

この強力なメカニズムに基づく根拠により、Tregの除去または機能阻害は、がん免疫療法において最も積極的に追求されている戦略の一つとなっている。前臨床研究では、Tregの既知のマーカーであるCD25を標的としてTregを除去することで、特にワクチン療法や免疫チェックポイント阻害と併用した場合、抗腫瘍免疫が回復し、腫瘍の拒絶が促進されることが実証されている（Shimizu et al., 1999）。 臨床的には、イピリムマブなどの抗CTLA-4抗体は、チェックポイント阻害に加えて、Fcを介した腫瘍内Tregの除去を通じて、その有効性の一部を発揮している可能性がある（Simpson et al., 2013）。 さらに最近では、全身の免疫寛容を維持しつつ、抑制性 Treg を選択的に枯渇させることを目標として、CCR8、GITR、TIGIT、LAG-3、CTLA-4 など、腫瘍内 Treg に優先的に発現するマーカーへの注目が高まっている。 これらの標的の中でも、CCR8は、マウスおよびヒトの両方において、抑制作用の強い腫瘍浸潤性Tregに優先的に発現していることから、特に有望な候補として浮上しており、CCR8を標的とした治療法は、選択的なTreg除去のための魅力的な次世代戦略となっている（Wen et al., 2025）。

重要な点として、Tregを標的とする治療法は、単独療法として機能することはほとんどありません。その代わりに、PD-1/PD-L1阻害剤、がんワクチン、腫瘍溶解性ウイルス、放射線療法、あるいは養子細胞療法との併用戦略として開発が進められています。 主要な免疫抑制の障壁を取り除くことで、Tregの除去はT細胞のプライミングを促進し、腫瘍へのエフェクター細胞の浸潤を改善し、抗腫瘍反応の持続性を高めることができる（Tanaka & Sakaguchi, 2017; Plitas & Rudensky, 2020）。しかし、治療の許容範囲は依然として狭い。 全身的なTregの過剰な除去は、大腸炎、皮膚炎、内分泌障害などの免疫関連有害事象を引き起こす可能性があり、腫瘍関連Tregを優先的に標的とする高選択的なアプローチの必要性が強調されている（Wing et al., 2019）。

トランスレーショナルなヒト化モデルが不可欠な理由

Treg除去療法の開発には、特有のトランスレーショナルな課題が伴います。免疫療法の標的として検討されている多くの分子は、種特異的な発現パターン、受容体の生物学的特性、Fc相互作用、あるいは免疫機能を呈しています。その結果、従来のマウスモデルでは、臨床的な有効性や安全性を正確に予測できないことがよくあります。 抗体依存性細胞傷害（ADCC）、Fc受容体の活性化、あるいはチェックポイント調節を通じてTregを除去するように設計されたヒト特異的抗体には、ヒトの免疫応答とヒトの標的生物学的特性を両方とも再現できる実験系が必要となる。

特定のヒト化標的を持つマウスモデルや、ヒト免疫系を備えたマウス（HISマウス）は、機能的な免疫系のもとで治療用抗体を評価することを可能にすることで、この重大な課題を解消します。これらのモデルにより、臨床的により関連性の高い環境下で、Tregの生物学的特性、標的への結合、免疫細胞の除去、サイトカイン応答、抗腫瘍活性、および安全性のリスクを評価することが可能になります。

genOway社のTreg研究向けヒト化プラットフォーム

genOway社は、Tregの生物学的特性、標的との結合、および抗腫瘍免疫応答の研究を可能にする、標的特異型およびヒト免疫系を備えたヒト化モデルのポートフォリオを開発しましたin vivo 。

このポートフォリオの基盤となるのは、ヒトCD34+造血幹細胞を用いて再構成されたgenO-BRGSF-HISモデルであり、このモデルでは、単球、樹状細胞（DC）、NK細胞、γδT細胞、および制御性T細胞を含む、機能的なヒトの骨髄系およびリンパ系細胞群が形成されます。 このモデルにより、ヒトの免疫応答の評価、Tregの動態のモニタリング、および枯渇戦略の検証in vivo 、さらにはこれらの戦略の安全性の検証が可能となる（Martin et al., AACR 2026;Martin et al., 2024; Li et al., 2017）。 重要なことに、CCR8は種に依存した発現パターンを示すため、このモデルはCCR8を標的とする治療法の安全性評価において特に有用である。genO-BRGSF-HISマウスでは、ヒトと同様に、血液および脾臓内のナイーブTregによってCCR8が発現しているのに対し、hCCR8/hCCL1ノックインマウスでは、脾臓におけるCCR8の発現は観察されない。 したがって、ノックインマウスではCCR8を標的とする治療法の安全性に関する効果が過小評価される可能性があり、genO-BRGSF-HISモデルを用いることで、臨床応用への関連性がはるかに高い評価が可能となる。

このプラットフォームを補完するものとして、genOway社のCCR8/CCL1、CTLA-4、GITR、LAG-3、およびTIGITヒト化モデルは、Tregの動員、抑制機能、および選択的除去に関与する経路を標的とする治療法の開発を支援します。これらのモデルは、全身的な免疫寛容を維持しつつ、Tregを介した免疫抑制を克服するように設計された新規チェックポイント阻害剤や次世代抗体の研究に特に有用です。 特に、genO-hCCR8/hCCL1二重ヒト化モデルは、腫瘍浸潤性抑制性Tregと強く関連し、Tregの選択的除去における有望なメカニズムとしてますます注目されているCCR8-CCL1軸を標的とする治療法を評価するために設計された（Wen et al., 2025）。 さらに、hCCR8を標的とする抗体は、このモデルにおいて効率的な腫瘍増殖抑制をもたらすことが示されており、Treg標的療法の有効性を研究するためのモデルとしての妥当性が実証されている（Sônego et al., AACR 2025）。 併用免疫療法の開発を支援するため、genOway社はgenO-hCCR8/hCCL1/hPD-1三重ヒト化モデルも開発した。このモデルにより、CCR8を介したTreg除去とPD-1チェックポイント阻害を同時に評価することが可能となる。このモデルは、選択的Treg標的化と免疫チェックポイント阻害の間に存在する潜在的な相乗メカニズムを評価するための、トランスレーショナルな観点から意義のあるプラットフォームを提供する。

Fcを介したメカニズムは、多くのTreg除去抗体の活性にとって極めて重要であるため、 genOway社のFcγRヒト化モデル（genO-hFcγRおよびgenO-hCCR8/hCCL1/hFcγR）を用いることで、臨床的に意義のある環境下において、抗体依存性細胞傷害（ADCP）や貪食作用、およびその他のFcを介したエフェクター機能を評価することが可能となる。genO-hFcγRモデルは、ヒトFcγ受容体のレパートリーを用いて抗体のエフェクター機能やFc改変戦略の評価をサポートします。一方、genO-hCCR8/hCCL1/hFcγRモデルは、ヒトの標的生物学的特性とヒトFcγ受容体を組み合わせることで、抗CCR8抗体の包括的な評価を可能にします。 これには、標的結合、Fcを介したTregの除去、および抗腫瘍効能の評価が含まれており、このモデルは次世代のCCR8標的治療薬の開発において特に有用です。

これらのモデルは主に抗体による細胞除去を評価するために設計されていますが、特定の細胞集団を除去するための別の戦略として、T細胞エンゲージャーを用いる方法があります。これは、T細胞を標的発現細胞に向けて誘導・活性化させるものです。こうした治療薬の開発を支援するため、genOway社は「genO-panhCD3」モデルを開発しました。 このモデルは、Tregなどの免疫抑制性細胞集団を減少させるよう設計されたものを含め、T細胞エンゲージャーを用いたアプローチの有効性と安全性を評価する上で特に有用である。重要な点として、このモデルはすでに自己免疫疾患における選択的細胞減少戦略について検証されており、複数の適応症にわたるCD3を介した治療メカニズムの解明に有用であることが実証されている（Perico et al., 2024）。

これらのモデルは相まって、研究者がモノクローナル抗体、二重特異性抗体、T細胞エンゲージャー、および併用免疫療法など、複数の治療法にわたってTregの生物学的特性を調査することを可能にする、相互に補完的なツールを提供します。 重要なことに、これらのモデルにより、Tregを選択的に除去することで、全身性毒性を最小限に抑えつつ抗腫瘍免疫を強化できるメカニズムの解明が可能となります。これは、次世代の免疫腫瘍学プログラムが直面する中心的な課題の一つです。ヒト免疫系の再構成と標的特異的な遺伝子ヒト化を組み合わせることで、genOwayのプラットフォームは、次世代のTregを標的とした免疫療法を推進するための強力な枠組みを提供します。

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参考文献

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