高度なヒト化モデルを用いた次世代PD-1/PD-L1併用免疫療法の開発を可能にする

PD-1シグナル伝達：免疫応答の中心的な調節因子

PD-1/PD-L1軸は、現代の免疫腫瘍学において最も影響力のある治療標的の一つとなっています。免疫チェックポイント阻害剤（ICI）の臨床的成功以来、PD-1シグナル伝達の遮断は、黒色腫、非小細胞肺がん、腎細胞がん、およびいくつかの血液がんを含む、多くの悪性腫瘍の治療のあり方を一変させました。 しかし、一部の患者において前例のない臨床的利益が得られている一方で、相当数の患者では奏効が見られないか、あるいは最終的に耐性を発現しており、これらを検証するための新たな併用療法戦略および予測可能な前臨床モデルの確立が急務となっている。

プログラム細胞死-1（PD-1、CD279）は、主に活性化T細胞に発現する抑制性受容体であるが、B細胞、NK細胞、およびその他の免疫細胞集団にも発現している。 PD-1がリガンドであるPD-L1またはPD-L2と結合すると、T細胞受容体のシグナル伝達が抑制され、サイトカイン産生が制限され、細胞傷害活性が低下し、免疫寛容が促進される（Chen et al., 2023; Lin et al., 2024）。 この経路は、過剰な免疫活性化を防ぎ、末梢免疫寛容を維持するために不可欠であるが、腫瘍はしばしば、腫瘍微小環境内でPD-L1の発現を亢進させることで、PD-1シグナル伝達を悪用し、免疫監視を回避する（Han et al., 2020; Lin et al., 2024）。その結果、PD-1またはPD-L1を阻害することで、一部の患者において抗腫瘍免疫が回復し、持続的な免疫応答が誘導される。

PD-1単剤療法の限界を克服する

PD-1阻害療法は臨床的に顕著な効果をもたらしているにもかかわらず、単剤療法にはしばしば重大な限界が見られる。多くの腫瘍種において原発性耐性が認められるほか、初期に奏効を示した患者の相当な割合で後天性耐性が生じる。 そのメカニズムとしては、抗原提示機能の障害、エフェクターリンパ球の排除、免疫抑制性骨髄系細胞群、制御性T細胞の増殖、およびCTLA-4、LAG-3、TIM-3、TIGITなどの代替的抑制経路の活性化などが挙げられる（Bernardo et al., 2021; Shi et al., 2022）。 さらに、免疫関連有害事象により、治療強度や患者の適格性が制限される可能性がある（Chen et al., 2023）。こうした課題を背景に、耐性を克服し、臨床的利益を拡大することを目的とした併用療法の開発が急速に進められている。

現在の併用療法は、従来のチェックポイント阻害療法をはるかに超えた範囲に及んでいます。主要な戦略の一つとして、PD-1阻害剤を、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、TIGIT、VISTA拮抗薬などの他の免疫チェックポイントモジュレーターと併用し、治療中に現れてT細胞の機能不全や治療抵抗性の一因となる代償的な抑制経路を打ち消すことが挙げられます（Tawbi et al., 2022; Andrews et al., 2019）。また、ICOS、OX40、CD137（4-1BB）、GITRなどの受容体を標的とする共刺激アゴニストについても、腫瘍微小環境内におけるT細胞の増殖、生存、およびエフェクター機能を強化する手段として検討が進められている（Burgueno-Bucio et al., 2021）。 チェックポイント調節に加え、サイトカインを基盤とする治療法は、エフェクターリンパ球の活性化と持続を促進することで、抗腫瘍免疫を再構築することを目指している（Chen and Mellman, 2017; Waldmann, 2018;Murer et al., 2025;Cohen et al., SITC 2024）。 同様に、抑制性マクロファージや骨髄由来抑制細胞（MDSC）を標的とする骨髄系標的アプローチは、免疫排除を逆転させ、チェックポイント阻害剤に対する反応性を向上させることを目的としている（Mantovani et al., 2017）。

T細胞エンゲージャー（TCE）は、特に有望な併用療法の候補として注目されています。TCEとPD-1阻害剤を併用することで、腫瘍特異的なT細胞の活性を高めつつ、持続的なT細胞活性化後にしばしば生じる消耗を予防できる可能性があります（Upadhyay et al., 2021）。 総じて、これらのアプローチは、PD-1単剤療法の有効性を制限する多因子的な耐性メカニズムに対処することを目的としている。しかし、ますます高度化し、しばしばヒト特異的なこれらの治療法を評価するには、免疫応答を損なうことなくヒトの標的結合を再現できる、トランスレーショナルな観点から意義のあるin vivo システムが必要となる。

併用免疫療法のためのヒト化PD-1モデル群

多くの治療用抗体はマウスタンパク質と交差反応を示さないため、従来のマウスモデルではこの課題に対処できないことがよくあります。その結果、ヒト化マウスモデルは免疫療法の開発において不可欠なツールとなっています。 これらのモデルでは、マウスの標的をヒトの対応する標的に置き換えることで、腫瘍と免疫系の相互作用の複雑性を維持しつつ、免疫能を有する動物において臨床的に意義のある抗体の薬理学的評価が可能となる（Barham et al., 2023; De La Rochere et al., 2026）。このようなモデルは、臨床応用に先立ち、有効性、作用機序、バイオマーカーの同定、および安全性に関する重要な知見を提供する。

その結果、PD-1ヒト化モデルは魅力的なツールとなっています。これに応え、genOway社は、次世代の免疫療法や併用療法の開発を支援するために特別に設計されたヒト化PD-1モデルの包括的なポートフォリオを開発し、大手バイオ医薬品企業によって生成された信頼性の高いデータを提供しています。 基盤となるgenO-hPD-1マウスモデルは、ペンブロリズマブやニボルマブ（Avrustkayaら、AACR 2029；Metzgerら、AACR 2023）といった臨床的に有効性が確認された抗体を含むヒトPD-1標的治療薬、ならびに革新的な治療法（Murerら、2025）の直接的な評価を可能にします。 このモデルは、同系腫瘍研究や併用療法の評価において、極めて有用であることが実証されている。二重チェックポイント阻害については、genO-hPD-1/hCTLA-4などのモデルがアストラゼネカ社によって活用されており、同社は、PD-1およびCTLA-4を標的とする一価の二重特異性抗体であるMEDI5752が、 PD-1およびCTLA-4を標的とする一価の二重特異性抗体であるMEDI5752が、^PD-1陽性T細胞^を優先的に標的とし、CTLA-4阻害効果を増強することで、併用療法と比較して毒性を低減しつつ、優れた抗腫瘍効果をもたらすことを実証した（Dovediら、2021）。さらに、genO-hPD-1/hLAG-3（Weberら、2026）、genO-hPD-1/hTIM-3（Rohrberg et al., 2026）、genO-hPD-1/hPD-L1、およびgenO-hPD-1/hVISTAといったモデルも、T細胞の消耗やPD-1遮断に対する耐性に関与する相補的な抑制経路を標的とする治療法の評価を可能にする。 免疫活性化アプローチに関しては、genO-hPD-1/hICOSおよびgenO-hPD-1/hGITR/hGITRLモデルは、エフェクターT細胞応答を増強し、制御性T細胞の活性を調節するように設計されたアゴニスト療法の評価を支援します。 AbbVieは、抗PD-1–GITR-L二重特異性アゴニストが、最適化されたGITRクラスタリングを通じてT細胞の活性化と腫瘍増殖の抑制を効果的に誘導することを示し、このアプローチの有用性を実証するとともに、がん免疫療法における有望な戦略を提示した（Chan et al., 2022）。 最後に、genO-panhCD3/hPD-1モデルは、PD-1遮断療法と併用されるT細胞エンゲージャー（TCE）やその他のCD3を基盤とする免疫細胞リダイレクト療法の評価を可能にします。さらに、機能的なヒト骨髄系およびリンパ系細胞コンパートメントを有するマウスモデルであるgenO-BRGSF-HISも、新しいPD-1ベースの治療法の試験を可能にします。 これは最近、テバ・ファーマシューティカルズ社によって実証された。同社はこのモデルを用いて、新規のPD-1/IL-2融合タンパク質が、T細胞の増殖と浸潤を促進し、T細胞の消耗を軽減することで、腫瘍微小環境を再プログラムする能力を有することを示した（Cohen et al., SITC 2024）。

免疫腫瘍学の分野が進化し続ける中、前臨床開発を成功させるには、抗腫瘍効果を実証するだけでは不十分である。 Fcを介したエフェクター機能、標的結合、薬物動態、治療の持続性といった要因がますます注目されており、これらはすべて臨床転帰に大きな影響を及ぼす可能性がある。免疫療法（IO）で使用されるPD-1標的抗体のFc領域は、標的細胞の枯渇を防ぐために、しばしば不活性化されたり、FcγRに対する親和性が低くなるよう改変されたりしているため、抗体の両領域を評価できるマウスモデルは有用である。 これを実現するため、genO-hPD-1とgenO-hFcγRという2つの徹底的に検証済みのモデルを組み合わせることで、genO-hPD-1/hFcγRが作製された（Van Damme et al., 2026）。

がん以外の分野におけるPD-1療法

免疫腫瘍学におけるPD-1療法の成功は、PD-1シグナル伝達が炎症や自己免疫の調節においても中心的な役割を果たしていることから、自己免疫疾患の治療への応用への道を開いた。このシグナル伝達経路は、自己反応性T細胞の応答を抑制し、制御性T細胞の機能を促進することで、免疫恒常性の維持に寄与している（Francisco et al., 2010; Chen et al., 2023）。 PD-1シグナル伝達の調節異常は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、1型糖尿病、炎症性腸疾患などの疾患に関与していることが示唆されている（Dai et al., 2014; Liu et al., 2026）。 PD-1アゴニストは、自己免疫疾患に対する有望な治療法として注目されており、このシグナル伝達経路が複数の免疫介在性疾患において幅広い治療的潜在能力を有することを示している（Helou et al., 2023; Zhong et al., 2026）。

‍

参考文献

• Avrustkaya ら（2019）、AACRで発表されたポスター。「ヒト特異的PD-1治療薬を評価するための新たなモデルとしてのヒト化PD-1ノックインマウスの妥当性検証」。
• Barham W、Hsu M、Liu X、他（2023）。新規ヒト化PD-1/PD-L1マウスモデルによる、FDA承認済みPD-1およびPD-L1阻害剤によって誘導される抗腫瘍免疫の直接比較。ImmunoHorizons, 7, 125-139. doi:10.4049/immunohorizons.2200054
• Bernardo M、Tolstykh T、Zhang YA、他（2021）。抗PD-1抵抗性の実験モデルでは、TGFβおよびNotchシグナル伝達経路の活性化が認められ、局所的mRNA免疫療法に感受性を示す。OncoImmunology, 10, 1881268.
• Chan et al. (2022), 「抗PD-1-GITR-L二重特異性アゴニストは、GITRクラスタリングを介したT細胞活性化を誘導し、がん免疫療法に有用である」。Nat Cancer 3, 337–354 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s43018-022-00334-9
• Chen RY、Zhu Y、Shen YY ほか（2023）。健康および免疫関連疾患におけるPD-1シグナル伝達の役割。『Frontiers in Immunology』、14、1163633。doi:10.3389/fimmu.2023.1163633。
• Cohenら（2024）、SITCで発表されたポスター。「弱毒化IL-2と融合した非阻害型PD-1抗体の抗腫瘍活性に関する前臨床in vivo 特性評価」。
• Dai S、Jia R、Zhang X、他（2014）。PD-1/PD-Ls経路と自己免疫疾患。『Cellular Immunology』、290、72-79。doi:10.1016/j.cellimm.2014.05.006
• De La Rochere P、Loumagne L、Rathaux M 他（2026）。がん免疫療法の研究のためのヒト化マウスモデルに関する包括的解析。『Frontiers in Immunology』、17、1730378。doi:10.3389/fimmu.2026.1730378
• Dovedi ら (2021)、「PD-1陽性活性化T細胞におけるCTLA-4遮断を強化する単価二特異性PD-1/CTLA-4抗体の設計と有効性」。Cancer Discov; 11 (5): 1100–1117. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-20-1445
• Francisco LM, Sage PT, Sharpe AH. (2010). 耐容と自己免疫におけるPD-1経路. Immunological Reviews, 236, 219-242. doi:10.1111/j.1600-065X.2010.00923.x
• Han Y、Liu D、Li L. (2020). PD-1/PD-L1経路：がんに関する最新の研究動向。『American Journal of Cancer Research』、10、727-742。
• Helou ら (2023) ヒトPD-1アゴニストによる治療は、T細胞の再プログラム化を通じて好中球性喘息を緩和する。J Allergy Clin Immunol. 151(2):526-538.e8. doi: 10.1016/j.jaci.2022.07.022.
• Lin X、Kang K、Chen P、他（2024）。がんにおけるPD-1/PD-L1の調節メカニズム。『Molecular Cancer』、23、108。doi:10.1186/s12943-024-02023-w
• Liu Z、Hu Z、Lao H、他（2026）。自己免疫疾患におけるプログラム細胞死1（PD-1）の役割：メカニズムと治療的意義。『Frontiers in Immunology』、17、1707084。doi:10.3389/fimmu.2026.1707084
• Murer et al., (2025). ANV600は、腫瘍抗原特異的T細胞を選択的に増殖させ、PD-1チェックポイント阻害剤療法の効果を増強する、新規のPD-1標的型IL-2Rβγアゴニストである。J Immunother Cancer. 13(7):e011905. doi:10.1136/jitc-2025-011905
• Shi N、Zhang Y、Li J、ほか（2022）。PD-1/LAG-3二重特異性抗体はT細胞の活性化を促進し、抗腫瘍効果を高める。『Frontiers in Immunology』、13、1047610。doi:10.3389/fimmu.2022.1047610
• Rohrberg ら (2026) 進行性および／または転移性固形腫瘍患者を対象とした、PD-1-TIM-3 二重特異性抗体「ロムバストミグ」のヒト初臨床試験。J Immunother Cancer. 2026;14(6):e012729. doi:10.1136/jitc-2025-012729
• Van Damme ら (2026) 抗体モデリングの進展に向けた Fcγ 受容体の種間細胞マッピングおよびヒト化。Sci Immunol. 11(115):eady7328. doi:10.1126/sciimmunol.ady7328
• Weber et al., (2026) 新規の二重特異性抗体であるTobemstomigは、CD8 TIL上のPD-1およびLAG-3を優先的に阻害し、幹細胞様T細胞を増殖させて持続的な腫瘍抑制をもたらす。Cancer Res Commun. 6(7):1619-1639. doi:10.1158/2767-9764.CRC-26-0207
• Zhong J、Song R、Kerrouche N、他（2026）。炎症性疾患および自己免疫疾患におけるPD-1アゴニスト療法の治療的可能性の解明。『BioDrugs』、40、567-580。doi:10.1007/s40259-026-00785-x

‍