免疫療法の有効性に関する予測的in vivo 評価：tHISは信頼性の高いモデルである

治療分野は異なっても、世界中のすべての研究者には共通の目標があります。それは、最終的に患者を助けるための知識とデータを収集することです。この目標を達成する上で直面する大きな困難――あるいは障害さえも――の一つは、前臨床結果の臨床への応用性が低いことです。この課題を克服するためには、最適化され、信頼性の高い前臨床モデルの開発が極めて重要です。 腫瘍学の分野では、さまざまな研究室が、特定の患者のアバターを作成し、治療法の有効性を検証するという独自のアプローチに取り組んでいる。^{1, 2}免疫腫瘍学の分野では、臨床への適切な転用を図るためには、理想的には腫瘍と免疫系の両方を忠実に再現する必要があるため、前臨床モデルの臨床応用性は特に難しい課題となり得る。

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2020年、 Langらは、ヒト免疫系（HIS）を再構築したマウスモデルにおける患者由来異種移植片（PDX）を用いて、副腎皮質がんに対する免疫療法の有効性を評価できることを示した。³本研究で使用された前臨床モデルは、患者由来の副腎皮質腫瘍の異種移植片を、ヒト臍帯血細胞の注入によりヒト免疫系が再構築されたBRGS-HISマウスに移植したものであった。 腫瘍を有するマウスにPD-1チェックポイント阻害剤であるペンブロリズマブを投与し、腫瘍増殖およびヒト免疫細胞に対するその効果を評価した。データによると、ペンブロリズマブは腫瘍増殖を有意に抑制し（図1A）、これは腫瘍内の^CD8+T細胞の頻度増加と相関していた（図1B）が、末梢リンパ器官ではその傾向は認められなかった（図示せず）。 さらなる解析により、これらの浸潤した^CD8+T細胞は、活性化（^HLA-DR+染色）およびグランザイムB（^GrB+染色；図1C）の細胞傷害性産生が増加していることが示された。 さらに、腫^{瘍内ではTim3+}T細胞の頻度が増加するとともに、^Tim3+骨髄系細胞の割合が減少していることが観察された（データ未示）。これらのデータは定量的マルチスペクトル免疫組織化学によって裏付けられ、PD-1阻害が腫瘍微小環境における免疫細胞の浸潤を増加させることもさらに示された（図1D）。実際、 免疫細胞の大部分は腫瘍内間質領域に認められ、ペンブロリズマブ投与により、腫瘍内間質^{においてCD8+細胞}、骨髄由来抑制細胞（MDSC）、および活性化骨髄系（^HLA-DR+）細胞の増加が誘導されるとともに、腫瘍内間質および腫瘍組織の両方において、CD8+細胞傷害性細胞（^{グランザイムB+}）および活性化T細胞（^HLA-DR+）の増加が認められた。

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これらの解析と並行して、そして最も興味深いことに、最初の腫瘍が発生した患者は、特別許可に基づき抗PD-1療法による治療を受けた。治療前の多波長免疫組織化学検査では、動物モデルで観察されたものと同様の免疫マーカーの変化が認められた（図2A）。 ペンブロリズマブ治療の16か月間にわたり、2つの転移性標的病変を追跡したところ、その大きさが著しく縮小し（図2B）、顕著な奏効が認められた。

これらのデータを総合すると、この前臨床モデル、すなわちPDXを移植したHISマウスは、免疫療法の治療における予測ツール、すなわち患者のアバターとして活用できることが示された。これは、免疫療法に対する奏効および／または耐性に関連するメカニズムやバイオマーカーを特定し、研究する上で特に有用である。

本研究で使用されたマウスモデルの最適化版である「BRGSF-HISマウス」は、免疫腫瘍学、代謝、心血管疾患、神経科学など、複数の研究分野における前臨床モデルを設計・提供しているgenOway社から入手可能です。

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参考文献：

1. Bousquet G、Feugeas JP、Ferreira I、Vercellino L、Jourdan N、Bertheau P、de Bazelaire C、Barranger E、Janin A. 転移性トリプルネガティブ乳がんの女性に対する個別化治療法としての個別異種移植。Breast Cancer Res. 2014年2月11日;16(1):401.
2. Weroha SJ、Becker MA、Enderica-Gonzalez S、Harrington SC、Oberg AL、Maurer MJ、Perkins SE、AlHilli M、 バトラー KA、マッキンストリー S、フィンク S、ジェンキンス RB、ホウ X、カリ KR、グッドマン KM、サルカリア JN、カーラン BY、クマール A、カウフマン SH、ハートマン LC、ハルスカ P. 卵巣がん女性におけるin vivo 代替モデルとしての腫瘍移植片。Clin Cancer Res. 2014年3月1日;20(5):1288-97.
3. Lang J、Capasso A、Jordan KR、French JD、Kar A、Bagby SM、Barbee J、Yacob BW、Head LS、Tompkins KD、Freed BM、Somerset H、Clark TJ、Pitts TM、Messersmith WA、Eckhardt SG、Wierman ME、Leong S、 キセルジャク＝ヴァシリャデス K. 腫瘍微小環境に対する抗PD-1抗体の作用を解析するための副腎皮質がんヒト化マウスモデルの開発。J Clin Endocrinol Metab. 2020年1月1日;105(1):26–42.